nízký Adrenomedullin a endotelin-1 předpovídají Kardioinhibiční odpověď během Vazovagálního reflexu u dospělých starších 40 let

vazovagální reflexní synkopa (VVS)je častou příčinou synkopy, kterou lze identifikovat pomocí náklonu.1 bylo zjištěno, že dvoukomorová stimulace snižuje recidivu synkopy u pacientů ≥40 let s kardioinhibičním typem VV s asystole.2,3 v SUP-2 (synkopa Unit Project 2), výběrový algoritmus, založený na asystole během karotidové sinusové masáže, testování náklonu nebo implantabilního záznamu smyčky, účinně vybral pacienty, kteří měli prospěch z Stimulace.3

předpokládali jsme, že rozdíly v neuroendokrinním profilu existují mezi pacienty ≥40 let s kardioinhibiční a nekardioinhibiční synkopou a pokud by byly nalezeny, hrály by roli při identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z Stimulace. Naším cílem bylo spojit charakteristiky pacientů a klidové plazmatické hladiny 4 neuroendokrinních biomarkerů s různými formami vv.

Zahrnuli jsme po sobě jdoucí pacienty ≥40 let s nevysvětlitelnou synkopou doporučenou pro testování náklonu hlavy (HUT). Pacienti se syndromem karotického sinu, ortostatickou hypotenzí nebo posturální tachykardií byli vyloučeni. Celkem bylo zahrnuto 159 pacientů ve věku 40 až 89 let a poskytlo vzorky krve na zádech, po nichž následoval náklon podle italského protokolu.4 Pacienti byli klasifikováni jako negativní HUT, nekardioinhibiční, neasystolické kardioinhibiční a asystolické VVS podle klasifikace VASIS (Vasovagal Syncope Investigators).5 Zahrnuli jsme také náhodný vzorek 5416 subjektů středního věku (69,4±6,2 let) z populační kohorty MPP (Malmö Preventive Project). Byly analyzovány čtyři cirkulující fragmenty proneuropeptidů: CT-proAVP (C-terminální pro-arginin-vazopresin), CT-proet-1 (C-terminální endotelin-1), MR-proADM (mid-regionální fragment pro-adrenomedullinového peptidu) a MR-PROANP (mid-regionální fragment pro-atriálního natriuretického peptidu). Charakteristiky pacientů a neuroendokrinní biomarkery pak souvisely s výsledkem HUT (podrobné statistiky v metodách v datovém dodatku).

ze 159 pacientů mělo 110 VV (80 nekardioinhibičních, 11 neasystolických kardioinhibičních a 19 asystolických kardioinhibičních VV) a 49 mělo negativní HUT. Pacienti s asystolickými VV byli mladší (55±14 let) ve srovnání s negativními HUT (67±14; P=0, 002), nekardioinhibičními VV (65±12; P=0, 010) a subjekty z MPP (69±6; P<0, 001). Mezi 159 pacienty byl nižší MR-proADM predikovaný asystolický VV (poměr šancí upravený podle věku a pohlaví na 1 SD, 2,40; 95% CI, 1,22-4,71; P=0,011; obrázek). Také nižší CT-proet-1 (poměr šancí na 1 SD, 1,66; 95% CI, 1,02-2,71; P=0.041) byla spojena s asystolickými VVS. Hladiny MR-proADM (p<0, 001) a CT-proet-1 (P=0, 002) byly nižší u pacientů s asystolickými VV ve srovnání se subjekty z MPP, zatímco hladiny se nelišily mezi negativními HUT a MPP (P=0, 67 a P=0, 46). Nebyly zjištěny žádné souvislosti mezi výsledky HUT a hladinami CT-proAVP nebo MR-PROANP.

obrázek.

obrázek. Cirkulující hladiny MR-proADM (mid-regionální fragment proadrenomedullinového peptidu; pm/L) podle diagnózy tilt-testu. Vezměte prosím na vědomí, že podle návrhu nejsou zobrazeny odlehlé hodnoty. MPP označuje preventivní Projekt Malmö; NoDx, žádná diagnóza; non-CI, nekardioinhibitory; VASIS, vasovagální synkopa vyšetřovatelé; a VVS, vazovagální synkopa.

pokud byl věk, hladiny MR-proADM a CT-PROET-1 kombinovány v Logistickém regresním modelu, pacienti ve věku <65 (medián) S MR-proADM <0, 46 pm / L a CT-proet-1 <47, 7 pm/L (první kvartily) měli poměr šancí 10, 0 (n=21; 95% CI, 2, 5-38, 9; P=0, 001) pro asystolické VV ve srovnání se staršími pacienty s vyššími hladinami těchto markerů (n=136; tabulka I v datovém doplňku; Obrázky I až III v datovém dodatku).

navzdory tomu, že ISSUE-3 naznačuje, že pacienti s negativním nakloněním spíše než pacienti s pozitivním nakloněním, jak je zde analyzováno, si myslíme, že naše studie je legitimní a povzbuzena výsledky SUP-2,3, které ukazují, že starší pacienti s pozitivním nakloněním mohou skutečně získat prospěch z Stimulace. Je proto důležité prozkoumat neuroendokrinní rozdíly mezi reflexními typy, abychom zlepšili naše chápání VVS a případně odhalili prostředky příznivého vlivu na reflex. Lineární trend začínající nízkými plazmatickými hladinami adrenomedullinu v asystolickém vazovagálním reflexu prostřednictvím vyšších hodnot nekardioinhibičního reflexu a nejvyšších hladin u pacientů s negativním sklonem a subjektů z obecné populace je zajímavý (obrázek). Výsledky byly podobné pro endotelin-1. Zatímco interpretace těchto zjištění je v této fázi spekulativní, navrhujeme, že nízký adrenomedullin může naznačovat nižší obvyklé hladiny endogenních vazodilatátorů a posun ve vazovagálním reflexu zvýhodňující kardioinhibici, protože pacient je schopen působit proti hypotenzní tendenci déle. Analogicky, nízké hladiny endotelinu-1 obvykle zvýšené v ortostatické hypotenzi, může naznačovat relativně dobrou ortostatickou toleranci a posun reflexního mechanismu směrem k parasympatické dominanci.

uznáváme několik omezení studie. Naše nálezy pocházejí z centra terciární synkopy a nemusí se vztahovat na širší populaci pacientů. Naše metrika také vyžaduje ověření. Náš výběr klasifikace VASIS, 5 i když je stále klinický, může mít nepříznivý vliv na to, jak jsme následně analyzovali pacienty. Nicméně, VASIS 2B, asystole na náklonu, má vysokou pozitivní predikci pro opakující se asystolii poskytující možné zvážení stimulace.2,3 procento VASIS 2B mezi VV se liší podle vzoru doporučení, ale je (jako zde) obecně nízké. Neuropeptidy jsme měřili pouze v poloze na zádech. V současné době nemáme žádné informace o opakovatelnosti těchto měření.

závěrem ukazujeme, že pacienti s asystolickou vazovagální synkopou jsou mladší a mají nižší hladiny adrenomedullinu a endotelinu-1 na zádech ve srovnání s pacienty s jinými formami vazovagální synkopy, negativním sklonem a subjekty z obecné populace. Navrhujeme, aby tyto markery, z nichž tyto jsou snadno dostupné prostřednictvím komerčních testovacích souprav, mohou být zahrnuty při hodnocení synkopy pro výběr pacientů, kteří mohou mít prospěch z stimulace terapie.

poděkování

Děkujeme Philippe Burri, Amna Ali, Elisabeth Andersson, Lejla Halilovic, Hajer Kachroudi a Shakila Modaber za jejich podporu během této studie.

zdroje financování

tato studie byla podpořena granty Evropské rady pro výzkum (StG 282225), švédské Rady pro lékařský výzkum, švédské Nadace pro srdce a plíce, Lékařské fakulty Lundské univerzity, ALF-funds, Fakultní nemocnice Malmö, nadace Crafoord, Ernhold Lundströms Research Foundation, Region Skåne a Nadace Hulda a Conrada Mossfelta.

popis

Drs Fedorowski a Melander jsou uvedeny jako vynálezci na Biomarkerech patentové přihlášky pro diagnostiku, prognózu, hodnocení a stratifikaci synkopy (PCT/EP2013/001081) pro použití BRAHMS CT-proAVP (C-terminální pro-arginin-vazopresin), CT-proet-1 (C-terminální endotelin-1), MR-proADM (mid-regionální fragment pro-adrenomedullinového peptidu) a MR-PROADM (mid-regionální fragment pro-adrenomedullinového peptidu); Proanp (Mid-regionální fragment Proatriálního natriuretického peptidu) pro diagnostiku synkopy. R. Sutton je konzultantem společnosti Medtronic Inc, Členka předsednictva Abbott Speakers a akcionář společnosti Boston Scientific Inc, Edwards Lifesciences, Shire PLC, AstraZeneca PLC a Roche SA. Ostatní autoři nehlásí žádné konflikty.

poznámky pod čarou

*Drs Hamrefors a Nilsson přispěli k této práci stejně.

shared Drs Sutton a Fedorowski sdíleli starší spoluautorství.

datový doplněk je k dispozici na http://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.117.005585/-/DC1.

circ arytmický Elektrofyziol je k dispozici na http://circep.ahajournals.org.

korespondence s: Viktor Hamrefors, MD, PhD, centrum klinického výzkumu, Lund University Jan Waldenströms Gata 35, budova 91, podlaha 12 SE-205 02 Malmö, Švédsko. E-mail:

  • 1. Kenny RA, Ingram A, Bayliss J, Sutton R. head-up tilt: užitečný test pro vyšetřování nevysvětlitelné synkopy.Lanceta. 1986; 1:1352–1355.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Brignole M, Menozzi C, Moya a, Andresen D, Blanc JJ, Krahn AD, Wieling W, Beiras X, Deharo JC, Russo V, Tomaino M, Sutton R; mezinárodní studie o synkopě nejisté etiologie 3 (Problém-3) vyšetřovatelé. Léčba kardiostimulátorem u pacientů s neurálně zprostředkovanou synkopou a dokumentovanou asystolou: třetí mezinárodní studie o synkopě nejisté etiologie (ISSUE-3): randomizovaná studie.Oběh. 2012; 125:2566–2571. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.082313.LinkGoogle Scholar
  • 3. Brignole M, Arábie F, Ammirati F, Tomaino M, Quartieri F, Rafanelli M, Del Rosso A, Rita Vecchi M, Russo V, Gaggioli G; synkopa jednotka Projekt 2 (SUP 2) vyšetřovatelé. Standardizovaný algoritmus pro srdeční stimulaci u starších pacientů postižených těžkou nepředvídatelnou reflexní synkopou: 3leté poznatky ze studie synkopa Unit Project 2 (SUP 2).Europace. 2016; 18:1427–1433. doi: 10.1093 / europace / euv343.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Bartoletti A, Alboni P, Ammirati F, Brignole M, Del Rosso A, Foglia Manzillo G, Menozzi C, Raviele A, Sutton R. „italský protokol“: zjednodušené testování náklonu hlavy potencované perorálním nitroglycerinem k posouzení pacientů s nevysvětlitelnou synkopou.Europace. 2000; 2:339–342. doi: 10.1053 / eupc.2000.0125.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Brignole M, Menozzi C, Del Rosso A, Costa S, Gaggioli G, Bottoni N, Bartoli P, Sutton R. nová klasifikace hemodynamiky vazovagální synkopy: za klasifikací VASIS. Analýza pre-synkopální fáze testu náklonu bez a s nitroglycerinovou výzvou. Vasovagální Synkopa Mezinárodní Studie.Europace. 2000; 2:66–76.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.