Cathepsin D som terapeutisk mål for sygdom

Cathepsin D i hjernen af sygdom

Cathepsin D (Ctsd) er en opløselig lysosomal asparaginsyre endopeptidase kodet af CTSD-genet og syntetiseret i det grove endoplasmatiske retikulum som præ-proCTSD. Efter fjernelse af signalpeptid er proCTSD målrettet mod endosomer for at danne et aktivt, 48-kDa, enkeltkædet mellemprodukt og derefter til lysosomerne for at danne den fuldt aktive modne protease, sammensat af en 34-kDa tung kæde og en 14-kDa let kæde. Ingen endogene hæmmere af CTSD er kendt, og naturlige hæmmere, kaldet pepstatiner, syntetiseres af Streptomyces-bakterier, men ikke af eukaryote dyreceller . Den modne CTSD er overvejende aktiv ved pH under 5, fundet i lysosomerne. Ctsd er imidlertid det eneste proteolytiske middel, hvis ekspression i forskellige væv reguleres som reaktion på vækstfaktorer, cytokiner og vitaminer . På grund af dets evne til at spalte strukturelle og funktionelle proteiner og peptider spiller CTSD adskillige fysiologiske funktioner i cellerne, herunder metabolisk nedbrydning af intracellulære proteiner og aktivering af forstadier . I centralnervesystemet er CTSD særlig vigtig i kontrollen af neuronal homeostase, cellemigration og interneuronkommunikation. CTSD-medieret proteolyse er afgørende for neuroner ved at udføre nedbrydningen af udfoldede/oksidiserede proteinaggregater, der kontinuerligt når lysosomerne via autofagi eller endocytose . Mange proteiner produceret i neuroner er fysiologiske substrater for CTSD og ville ophobes unormalt, hvis de ikke nedbrydes effektivt (f .eks. amyloidprecursoren (APP), kurr-synuclein og huntingtin). Derfor er dysfunktioner af CTSD i lysosomalsystemet tæt forbundet med mekanismer for neurodegeneration (Figur 1).

Cathepsin D som terapeutisk mål for sygdom

alle forfattere

udgivet online:

02 November 2016

Figur 1. Ctsd ‘ s rolle i behandlingen af ad-patogene proteiner (APP og tau) og autofagi. Proteolytisk aktivitet af CTSD kan bidrage til patogen App-behandling ved at favorisere spaltningen af APP til et Kursfragment. Samt, mangel på CTSD kan føre til øget produktion af en afkortet (fibrillar-tilbøjelige) form af tau. Især er CTSD afgørende for lysosomal integritet ved at virke i samspil med andre sure proteaser for at nedbryde misfoldede/beskadigede proteiner, herunder en larr og Tau.

Figur 1. Ctsd ‘ s rolle i behandlingen af ad-patogene proteiner (APP og tau) og autofagi. Proteolytisk aktivitet af CTSD kan bidrage til patogen App-behandling ved at favorisere spaltningen af APP til et Kursfragment. Samt, mangel på CTSD kan føre til øget produktion af en afkortet (fibrillar-tilbøjelige) form af tau. Især er CTSD afgørende for lysosomal integritet ved at virke i samspil med andre sure proteaser for at nedbryde misfoldede/beskadigede proteiner, herunder en larr og Tau.

Nikson ‘ s gruppe var den første til at demonstrere den unormale immunoreaktivitet af CTSD i senile plaketter af AD-patienter, hvilket antyder en molekylær forbindelse mellem afvigende CTSD og AD . Andre undersøgelser viste også højere proteinniveauer af CTSD og opreguleringen af dets genekspression i hippocampus hos MCI-patienter . Den mest oplagte rolle af CTSD i AD er dens involvering i clearance af et larr-og tau-proteiner gennem autofagi-lysosomalt system. Derfor kan ændret lysosomal funktion, som demonstreret i AD-hjerneekstrakt og in vivo-modeller af sygdommen, føre til akkumulering af et larr-og tau-protein og til dannelse af senile plaketter og sammenfiltringer . I overensstemmelse med disse observationer er der rapporteret forstyrrelser i ekspressionen af aktiv CTSD og i autofagi-lysosomal proteolyse i frontalbarken hos unge Dun ‘ s syndrom (DS) patienter før og efter den åbenlyse manifestation af AD-lignende symptomer . I dette scenario kan opreguleringen af CTSD-ekspression i AD repræsentere en kompenserende beskyttelsesmekanisme til at modvirke underskuddet af neuronerne ved eliminering af proteinaggregater . Bemærkelsesværdigt er CTSD også blevet impliceret i behandlingen af APP, apolipoprotein E og tau-proteinet, alle vigtige faktorer for AD-patogenese. Det blev påvist, at ablationen af CTSD favoriserer dannelsen af en afkortet neurotoksisk form af tau, og at overekspression af CTSD kunne repræsentere et beskyttende respons .Bemærkelsesværdigt, in vitro-undersøgelser antydede, at CTSD kan have en Beta-site amyloid precursorproteinspaltning 1-lignende aktivitet, der er i stand til at spalte APP, hvilket resulterer i øget en kur-produktion. Ikke desto mindre er denne proces meget effektiv på mutant (svensk mutation) APP, men ikke på vildtype APP . Disse fund er imidlertid ikke blevet bekræftet i in vivo-studier. Eksperimentelle beviser viser også, at CTSD er involveret i behandlingen af ApoE, og det er veletableret, at tilstedeværelsen af ApoE4-isoformen associerer med øget risiko for AD .

varianter af CTSD-gen kan hæmme de korrekte funktioner af proteolytisk nedbrydning og dermed øge risikoen for AD. En ctsd aminosyre ændring (Ala38-til-Val) øger Pro-CTSD sekretion og ændrer intracellulær modning . Det har vist sig, at denne polymorfisme var forbundet med niveauet af en larr og tau, selvom der var en signifikant heterogenitet i resultaterne opnået ved forskellige undersøgelser .

spændende fandt vi, at CTSD er oksidativt modificeret i DS-hjernen sammenlignet med sunde kontroller, og at denne ændring resulterer i en lille stigning i aktiviteten . Dette er interessant, fordi DS neuropatologi har mange fælles træk ved AD, herunder deponering af plaketter og tangles meget tidligt i livet. Parallelt fandt vi også iltningen af Vo-ATPase (vakuolær H+-ATPase), hvilket tyder på svækkelse af lysosomer forsuring og proteaseaktivitet. Til dato understøtter disse data oksidativ stressinduceret lysosompermeabilisering, der kan føre til translokation af katepsiner i cytoplasmaet og til sidst dets upassende aktivering. Desuden kan øget aktivitet af CTSD være et kompenserende respons på delvist forstyrret autofagi og/eller og forsøg på at opregulere autofagisk strømning som reaktion på defekt autofagosomal modning, som foreslået i AD-neuroner .

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.