lav Adrenomedullin og Endothelin-1 forudsiger Kardioinhibitorisk respons under Vasovagal refleks hos voksne Over 40 år

Vasovagal refleks synkope (VVS) er en almindelig årsag til synkope, der kan identificeres ved vippetest.1 dobbeltkammerstimering har vist sig at reducere synkope-gentagelse hos patienter i løbet af 40 år med kardioinhibitorisk type VVS med asystol.2,3 I SUP-2 (synkope Unit Project 2), en selektionsalgoritme, baseret på asystol under carotis sinusmassage, vippetest eller implanterbar sløjfeoptagelse, valgte effektivt patienter, der drage fordel af pacing.3

vi antog, at der findes forskelle i neuroendokrin profil mellem patienter i 40 år med kardioinhibitorisk og ikke-kardioinhibitorisk synkope og, hvis det findes, ville spille en rolle i at identificere patienter, der kan drage fordel af pacing. Vi havde således til formål at relatere patientkarakteristika og hvilende plasmaniveauer af 4 neuroendokrine biomarkører til forskellige former for VVS.

vi inkluderede på hinanden følgende patienter på 40 år med uforklarlig synkope henvist til head-Up tilt test (HUT). Patienter med carotis sinus syndrom, ortostatisk hypotension eller postural takykardi syndrom blev udelukket. I alt blev 159 patienter, 40 til 89 år, inkluderet og leverede liggende blodprøver efterfulgt af hældning i henhold til den italienske protokol.4 patienter blev klassificeret som negativ HUT, noncardioinhibitory, nonasystolic cardioinhibitory og asystolic VVS i henhold til vasis (Vasovagal synkope Investigators) klassificering.5 Vi inkluderede også en tilfældig prøve af 5416 middelaldrende (69,4 kr.6,2 år) emner fra den befolkningsbaserede kohorte MPP (malm kr. forebyggende projekt). Fire cirkulerende fragmenter af proneuropeptider blev analyseret: CT-proAVP (C-terminal pro-arginin-vasopressin), CT-proET-1 (C-terminal endothelin-1), MR-proADM (mid-regional fragment af pro-adrenomedullin peptid) og MR-proANP (mid-regional fragment af pro-atrialt natriuretisk peptid). Patientkarakteristika og neuroendokrine biomarkører blev derefter relateret til HUT-resultatet (detaljeret statistik i metoder i Datatillægget).

af de 159 patienter havde 110 VVS (80 noncardioinhibitory, 11 nonasystolic cardioinhibitory og 19 asystolic cardioinhibitory VVS) og 49 havde negativ HUT. Patienter med asystoliske VVS ‘ er var yngre (55 liter 14 år) sammenlignet med negativ HUT (67 liter 14; P=0,002), ikke-kardiohæmmende VVS (65 liter 12; P=0,010) og forsøgspersoner fra MPP (69 liter 6; P<0,001). Blandt de 159 patienter forudsagde lavere MR-proADM asystoliske VVS (alders – og kønsjusteret oddsforhold pr.1 SD, 2,40; 95% CI, 1,22-4,71; P=0,011; figur). Også lavere CT-proET-1 (odds ratio pr 1 SD, 1,66; 95% CI, 1,02–2,71; P=0.041) var forbundet med asystolic VVS. MR-proADM (P<0,001) og CT-proET-1 (P=0,002) niveauer var lavere blandt patienter med asystolisk VVS sammenlignet med forsøgspersoner fra MPP, mens niveauerne ikke adskilte sig mellem negativ HUT og MPP (P=0,67 og P=0,46, henholdsvis). Der var ingen sammenhæng mellem HUT-resultatet og niveauerne af CT-proAVP eller MR-proANP.

figur.

figur. Cirkulerende niveauer af MR-proADM (mid-regional fragment af pro-adrenomedullin peptid; pm/L) ifølge tilt-test diagnose. Bemærk, at ved design outliers ikke vises. MPP angiver malm-forebyggende projekt; ingen diagnose; ikke-CI, ikke-kardiohæmmende; VASIS, Vasovagal synkope efterforskere; og VVS, vasovagal synkope.

hvis alder, niveauer af MR-proADM og CT-proET-1 blev kombineret i en logistisk regressionsmodel, havde patienter i alderen <65 (median) med MR-proADM <0,46 pm/L og CT-proET-1 <47,7 pm/L (første kvartiler) et oddsforhold på 10,0 (n=21; 95% CI, 2,5–38,9; P=0,001) for asystoliske VVS sammenlignet med ældre patienter med højere niveauer af disse markører (N=136; tabel i i datatillægget; Figur I til III i Datatillægget).

på trods af at ISSUE-3 indikerer, at tilt-negative patienter snarere end tilt-positive patienter, som analyseret her, gør det bedre, mener vi, at vores undersøgelse er legitim og opmuntret af resultater af SUP-2,3, der viser, at ældre tilt-positive patienter faktisk kan få gavn af pacing. Det er derfor vigtigt at undersøge neuroendokrine forskelle mellem reflekstyper for at forbedre vores forståelse af VVS og muligvis udsætte et middel til gunstig indflydelse på refleksen. Den lineære tendens, der begynder med lave plasmaniveauer af adrenomedullin i asystolisk vasovagal refleks gennem højere værdier i ikke-kardiohæmmende refleks og højeste niveauer hos patienter med negativ hældning og personer fra den generelle befolkning er spændende (figur). Resultaterne var ens for endothelin-1. Mens fortolkning af disse fund er spekulativ på dette stadium, foreslår vi, at lav adrenomedullin kan indikere lavere sædvanlige niveauer af endogene vasodilatorer og skift i den vasovagale refleks, der favoriserer kardioinhibition, da patienten er i stand til at modvirke den hypotensive tendens længere. Analogt, lave niveauer af endothelin-1 steg typisk i ortostatisk hypotension, kan indikere en relativt god ortostatisk tolerance og skift i refleksmekanisme mod parasympatisk Dominans.

vi genkender flere studiebegrænsninger. Vores fund er fra et tertiært synkopecenter og gælder muligvis ikke for en bredere patientpopulation. Vores metric kræver også Validering. Vores valg af VASIS-klassificering, 5 mens den stadig er klinisk brug, kan have haft negativ indflydelse på, hvordan vi efterfølgende analyserede patienterne. Imidlertid, VASIS 2b, asystol på hældning, har høj positiv forudsigelse for tilbagevendende asystol, hvilket giver en mulig overvejelse af pacing.2,3 procentdelen af VASIS 2b blandt VVS varierer med henvisningsmønsteret, men er (som her) generelt lav. Vi målte neuropeptider kun i liggende stilling. På nuværende tidspunkt har vi ingen oplysninger om repeterbarhed af disse målinger.

afslutningsvis viser vi, at patienter med asystolisk vasovagal synkope er yngre og har lavere liggende niveauer af adrenomedullin og endothelin-1 sammenlignet med patienter med andre former for vasovagal synkope, negativ hældning og personer fra den generelle befolkning. Vi foreslår, at disse markører, hvoraf sidstnævnte er let tilgængelige via kommercielle testsæt, kan inkluderes ved evaluering af synkope til udvælgelse af patienter, der kan drage fordel af pacingterapi.

anerkendelser

vi takker Philippe Burri, Amna Ali, Elisabeth Andersson, Lejla Halilovic, Hajer Kachroudi og Shakila Modaber for deres støtte under denne undersøgelse.

finansieringskilder

denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Det Europæiske Forskningsråd (StG 282225), det svenske medicinske Forskningsråd, det svenske hjerte-og Lungefond, Det Medicinske Fakultet ved Lund Universitet, ALF-fonde, malm Karrus Universitetshospital, Crafoord Foundation, Ernhold Lundstr Karrus Forskningsfond, Region sk Karsten og Hulda og Conrad Mossfelt Foundation.

Disclosures

Drs Fedorovsky og Melander er opført som coinventors på en patentansøgning biomarkører til diagnose, prognose, vurdering og terapi stratificering af synkope (PCT/EP2013/001081) til brug af BRAHMS CT-proAVP (C-terminal pro-arginin-vasopressin), CT-proET-1 (C-terminal endothelin-1), MR-proADM (mid-regional fragment af pro-arginin-vasopressin), CT-proET-1 (C-terminal endothelin-1), MR-proADM (mid-regional fragment af pro-arginin-vasopressin) Adrenomedullin peptid); og Mr-Proanp (Mid-Regional fragment af pro-atrial natriuretisk peptid) til diagnose af synkope. R. Sutton er en konsulent til at Medtronic Inc., medlem af Abbott Højttalere’ Bureau og anpartshaver i Boston Scientific Inc, Edwards Lifesciences, Shire PLC, AstraZeneca PLC og Roche SA. De andre forfattere rapporterer ingen konflikter.

fodnoter

*Drs Hamrefors og Nilsson bidrog ligeledes til dette arbejde.

Dr. S. Sutton og Fedorovski delte senior coautorship.

Datatillægget er tilgængeligt på http://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.117.005585/-/DC1.

Circ Arrhythm Electrophysiol er tilgængelig på http://circep.ahajournals.org.

korrespondance til: Viktor Hamrefors, MD, ph. d., klinisk Forskningscenter, Lund Universitet Jan Valdenstrr Larsms Gata 35, bygning 91, etage 12 SE-205 02 malm larm, Sverige. E-mail:

  • 1. Kenny RA, Ingram a, Bayliss J, Sutton R. Head – Up tilt: en nyttig test til undersøgelse af uforklarlig synkope.Lancet. 1986; 1:1352–1355.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Brignole M, Moya a, Andresen D, Blanc JJ, Krahn AD, V, Deharo JC, Russo V, Tomaino M, Sutton R; International undersøgelse af synkope af usikker etiologi 3 (udgave-3) efterforskere. Pacemakerterapi hos patienter med neuralt medieret synkope og dokumenteret asystol: tredje internationale undersøgelse af synkope af usikker etiologi (Problem-3): et randomiseret forsøg.Omløb. 2012; 125:2566–2571. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.082313.LinkGoogle Scholar
  • 3. Brignole M, Arabien F, Ammirati F, Tomaino M, Kvartieri F, Rafanelli M, Del Rosso A, Rita Vecchi M, Russo V, Gaggioli G; synkope enhed Projekt 2 (SUP 2) efterforskere. Standardiseret algoritme til hjertestimulering hos ældre patienter ramt af svær uforudsigelig reflekssynkope: 3-årig indsigt fra synkope Unit Project 2 (SUP 2) undersøgelse.Europace. 2016; 18:1427–1433. doi: 10.1093 / europace / euv343.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Bartoletti A, Alboni P, Ammirati F, Brignole M, Del Rosso A, Foglia Mansillo G, Raviele a, Sutton R. ‘Den Italienske protokol’: en forenklet head-up-vippetest forstærket med oral nitroglycerin for at vurdere patienter med uforklarlig synkope.Europace. 2000; 2:339–342. doi: 10.1053 / eupc.2000.0125.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Brignole M, Menoshi C, del Rosso A, Costa s, Gaggioli G, Bottoni N, Bartoli P, Sutton R. ny klassificering af hæmodynamik af vasovagal synkope: ud over VASIS-klassificeringen. Analyse af den præsyncopale fase af vippetesten uden og med nitroglycerinudfordring. Vasovagal Synkope International Undersøgelse.Europace. 2000; 2:66–76.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.