Cabozantinib zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen

Cabozantinib (Cabometyx, Exelixis) erhielt am 19. Dezember von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine erweiterte Indikation als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC). Der Wirkstoff wurde bereits im April 2016 zur Anwendung bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC zugelassen, die zuvor eine antiangiogene Therapie erhalten hatten. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 60 mg durch den Mund.

Cabozantinib ist ein oraler niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor. Biochemische und / oder zelluläre In-vitro-Assays haben gezeigt, dass Cabozantinib die Tyrosinkinaseaktivität von MET, vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR1), VEGFR2, VEGFR3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT3 und TIE2 hemmt.

Die Zulassung basierte auf Daten von CABOSUN (Cabozantinib Versus Sunitinib als initiale zielgerichtete Therapie für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom mit geringem oder mittlerem Risiko), einer offenen multizentrischen Phase-2-Studie mit 157 Patienten mit zuvor unbehandeltem RCC mit mittlerem oder mittlerem Risiko. Risikogruppen wurden von der International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) Kategorien definiert.

Die meisten Teilnehmer waren männlich (78%) und das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre. Die meisten Patienten — 81% – fielen in die Gruppe mit mittlerem Risiko (1-2 Risikofaktoren) und 19% in die Gruppe mit niedrigem Risiko (≥3 Risikofaktoren). Mehr als ein Drittel (36%) hatte Knochenmetastasen. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group betrug 0 bei 46% der Patienten, 1 bei 41% und 2 bei 13%.

Die Patienten erhielten randomisiert 60 mg Cabozantinib täglich (n = 79) oder 50 mg Sunitinib (Sutent, Pfizer) täglich (n =78) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität; Die Patienten, die Sunitinib zugewiesen wurden, wurden 4 Wochen lang behandelt, gefolgt von 2 Wochen ohne Behandlung. Die mediane Behandlungsdauer betrug 6, 5 Monate (Bereich 0, 2-28, 7) bei den Patienten, die Cabozantinib erhielten, und 3, 1 Monate (Bereich 0, 2-25, 5) bei den Patienten, die Sunitinib erhielten.

Innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung traten 4 Todesfälle in der Cabozantinib-Gruppe und 6 Todesfälle in der Sunitinib-Gruppe auf. Die Todesursachen in der Cabozantinib-Gruppe waren gastrointestinale Perforation bei 2 Patienten, akutes Nierenversagen bei 1 Patienten und klinische Verschlechterung bei 1 Patienten.

Ein verblindetes unabhängiges radiologisches Überprüfungskomitee schätzte das mediane progressionsfreie Überleben auf 8.6 Monate (95%-KI, 6,8-14,0) bei Patienten, die Cabozantinib einnahmen, gegenüber 5,3 Monaten (95% -KI, 3,0-8,2) bei Patienten, die Sunitinib einnahmen (Hazard Ratio , 0,48; 95% -KI, 0,31-0,74; P=.0008). Der Unterschied zwischen dem Gesamtüberleben in den Cabozantinib- und Sunitinib-Gruppen war statistisch nicht signifikant; Der Unterschied zwischen den partiellen Ansprechraten in den 2 Gruppen war ebenfalls statistisch nicht signifikant.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Cabozantinib, die bei mindestens 1 von 4 Patienten in METEOR (Einer Studie von Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom) auftraten, waren Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit, Bluthochdruck, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Gewichtsverlust, Erbrechen, Dysgeusie und Stomatitis. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3/4 auf Cabozantinib in CABOSUN, die 5% oder mehr der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten betrafen, waren Bluthochdruck, Durchfall, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Müdigkeit, erhöhte Alaninaminotransferase, verminderter Appetit, Stomatitis, Schmerzen, Hypotonie und Synkope. Bei insgesamt 21% der Patienten, die Cabozantinib erhielten, und 22% der Patienten, die Sunitinib erhielten, traten Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen des Arzneimittels führten.

Die mediane durchschnittliche Tagesdosis betrug 50,3 mg für Cabozantinib und 44mg.7 mg für Sunitinib (mit Ausnahme der geplanten Nichtdosierungstage für Sunitinib). Insgesamt erhielten 46% der Patienten in der Cabozantinib-Gruppe und 35% der Patienten in der Sunitinib-Gruppe eine reduzierte Dosierung.

Die erweiterte Indikation für Cabozantinib wurde im Rahmen einer Prioritätsüberprüfung erteilt. Das Mittel ist auch für die Behandlung von medullärem Schilddrüsenkrebs zugelassen, in diesem Fall wird es als Cometriq vermarktet. Cometriq und Cabometyx haben unterschiedliche Formulierungen und sind nicht austauschbar.

Patienten sollten mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Cabozantinib nichts essen; die Tabletten sollten unzerkaut mit einem vollen Glas Wasser geschluckt werden (sie sollten nicht zerkleinert werden). Darüber hinaus sollten Patienten, die Cabozantinib einnehmen, keine Grapefruit oder Grapefruitsaft zu sich nehmen.

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