Karzinoid-Herzkrankheit

Karzinoid-Tumoren sind relativ seltene neuroendokrine Malignome, die am häufigsten von enterochromaffinen Zellen im Gastrointestinaltrakt ausgehen. Die Inzidenz beträgt ≈1 von 100 000 der Allgemeinbevölkerung.1 Sie wachsen in der Regel langsam über Jahre und verursachen in der Regel überhaupt keine Symptome, bis sie groß werden oder Metastasen gebildet haben. Karzinoide Tumoren des Mitteldarms können große Mengen vasoaktiver Substanzen absondern, einschließlich 5-Hydroxytryptamin (5-HT), Tachykinine und Prostaglandine. Diese werden von der Leber weitgehend inaktiviert. Das Karzinoid-Syndrom tritt auf, wenn Tumorzellen in die Leber metastasieren, da die produzierten vasoaktiven Substanzen über die Lebervene in den systemischen Kreislauf gelangen können. Klinisch ist dies durch Spülung, Durchfall und Bronchospasmus gekennzeichnet.

In den letzten zehn Jahren sind mehrere neue Therapien für Karzinoidtumoren aufgetaucht, um die Symptome zu reduzieren und eine Tumorregression zu verursachen. Vor allem die Entwicklung von Somatostatin-Analoga, die die Freisetzung verschiedener biogener Amine und Peptide, einschließlich Serotonin, hemmen, hat zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome geführt.2 Diese können ebenfalls zu einem erhöhten Überleben beigetragen haben, obwohl dies nicht bewiesen wurde.2,3 In seltenen Fällen ist eine chirurgische Resektion bei nichtmetastatischen Erkrankungen kurativ. Ansonsten sind die Verringerung der Symptome, die Verbesserung der Lebensqualität und die Verbesserung des Überlebens durch Hemmung der Tumorhormone oder die Verringerung der Tumorlast die Hauptziele. Metastasierende Lebererkrankungen können bei ausgewählten Patienten entweder chirurgisch oder durch Leberarterienembolisation debulked werden. Interferontherapie und gezielte Radionuklidtherapie können den Tumor stabilisieren oder reduzieren. Chemotherapie ist selten eine Option, mit Ausnahme von Pankreas-, Bronchial- und hochgradigen neuroendokrinen Tumoren.

Karzinoide Herzkrankheit (KHK) wurde erstmals 1954 berichtet. 4 Mehrere Serien haben KHK in bis zu 70% der Fälle von Karzinoid-Syndrom berichtet.5,6 Es wird angenommen, dass die Entwicklung mit den vasoaktiven Substanzen zusammenhängt, die von den metastasierten Tumorzellen in der Leber ausgeschieden werden und das rechte Herz erreichen. Dies ist mit der Ablagerung von fibrösem Gewebe auf den endokardialen Oberflächen des Herzens verbunden. Neuere Berichte deuten darauf hin, dass sich diese Zahl verringert hat, möglicherweise als Folge der Einführung von Somatostatin-Analoga und anderen Antitumortherapien, die die Tumorlast und die Produktion von Tumorsekretionsprodukten reduzieren sollen.7 Ausnahmsweise kann KHK bei Karzinoidtumoren ohne Lebermetastasen oder bei primären Ovarialkarzinoidtumoren auftreten, bei denen angenommen wird, dass 5-HT unter Umgehung des Pfortaderkreislaufs und der Leber direkt in den systemischen Kreislauf gelangt.8,9

Bis zu 20% der Patienten mit Karzinoid-Syndrom präsentieren mit KHK bei der Diagnose. KHK wird anfangs bemerkenswert gut vertragen. Patienten können trotz schwerer rechtsseitiger Klappenläsionen in der funktionellen New York Heart Association Klasse I sein. Schließlich entwickeln sich die Anzeichen und Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz, einschließlich Atemnot bei Anstrengung, Knöchelödem und Müdigkeit, mit fortschreitender KHK. Fallberichte haben Präsentationen gezeigt, die sich aus Perikardergüssen ergeben, restriktive Kardiomyopathie,10 konstriktive Perikarditis,11 und Patent Foramen ovale mit Zyanose und Hypoxie infolge einer Kombination von Rechtsherzerkrankungen und interatrialen Shunts.12

Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung zeigt zunächst deutliche CV-Wellen der Trikuspidalinsuffizienz; die Auskultation zeigt das pansystolische Geräusch der Trikuspidalinsuffizienz, das frühe diastolische Geräusch der Lungeninsuffizienz und das systolische Geräusch der Lungenstenose am linken Brustbeinrand. Murmeln können schwer zu erkennen sein, da die Geschwindigkeiten im rechten Herzen niedrig sind. Periphere Ödeme, Aszites und pulsierende Hepatomegalie entwickeln sich mit fortschreitender Krankheit.

Biochemische Marker und Pathogenese von KHK

Die Pathogenese von KHK und die Entwicklung von Karzinoid-Plaques bleiben unvollständig verstanden, obwohl eine wachsende Zahl von Beweisen darauf hindeutet, dass Serotonin (5-HT) eine Schlüsselrolle spielt.

Hinweise auf eine 5-HT-induzierte Valvulopathie sind aus einer Vielzahl von Quellen hervorgegangen. Die Appetitzügler Fenfluramin und Phentermin wurden wegen der Entwicklung einer Klappenpathologie mit ähnlichen Veränderungen wie bei Karzinoid-Patienten vom Markt genommen.13 Diese Medikamente zeigen eine serotonerge Wirkung auf menschliches Gewebe.14

Karzinoid-Herzklappen zeigen eine Akkumulation von Gewebewachstumsfaktor-β-Latenz-assoziiertem Peptid und latentem Bindungsprotein.Es wurde gezeigt, dass 15 5-HT die Synthese erhöht und den Gewebewachstumsfaktor β hochreguliert sowie die Kollagensynthese durch interstitielle Herzklappenzellen stimuliert.16 Diese Befunde können zur Pathophysiologie der Karzinoid-Herzklappenbeteiligung beitragen, da 5-HT-Rezeptoren in menschlichen Herzklappen vorhanden sind.

In Tiermodellen können sowohl die langfristige Verabreichung von 5-HT als auch der Mangel an 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) -Transportergenen morphologische und echokardiographische Veränderungen hervorrufen, die mit Herzfibrose und Valvulopathie im Einklang stehen, ähnlich wie bei menschlicher KHK.17,18

5-HT wird durch Monoaminoxidasen in der Leber zu 5-HIAA im Urin metabolisiert. Der mittlere 5-HIAA-Spiegel hat eine hohe Sensitivität (100%), aber eine sehr geringe Spezifität für die Entwicklung von KHK. Daher wurde postuliert, dass, obwohl 5-HT wichtig ist, andere Faktoren in Kombination mit Serotonin für die Entwicklung von KHK erforderlich sein müssen.19 Es wurde gezeigt, dass die Tachykinine Neuropeptid K und Substanz P bei KHK erhöht sind und ein wichtiger Bestandteil der Pathogenese von KHK sein können.6 Peak 5-HIAA ist ein signifikanter Prädiktor für das Fortschreiten der KHK.20

N-terminale natriuretische Peptide des Gehirns werden von den Vorhöfen und Ventrikeln des Herzens als Reaktion auf Wandstress freigesetzt.Das natriuretische Peptid des Gehirns 21 wird in einer Vielzahl von Klappenläsionen und ventrikulärer Dysfunktion freigesetzt. Signifikant höhere mediane Spiegel von N-terminalen natriuretischen Peptiden im Gehirn werden bei Patienten mit KHK gefunden als bei Patienten ohne KHK. Eine hohe Empfindlichkeit kann eine genaue Unterscheidung zwischen Personen mit und ohne KHK und deren Verwendung als möglicher Screening-Test für KHK ermöglichen.7

Morphologische und histologische Merkmale der KHK

Die karzinoide Plaque, die aus glatten Muskelzellen, Myofibroblasten und elastischem Gewebe besteht, bildet eine weiße Faserschicht, die die endokardiale Oberfläche von Herzklappen auskleidet, die oberflächlich bis normal sind Klappengewebe. Native, zugrunde liegende Klappenmorphologie ist unversehrt.22 Plaques entwickeln sich auf dem Endokard des rechten Ventrikels und des Atriums, den Klappenblättern und dem subvalvulären Apparat, einschließlich Chordae und Papillarmuskel. Ablagerung von Plaques wurde in der Vena cava, Lungenarterie, Koronarsinus und Koronararterien gefunden.23 Die Trikuspidalklappenplaques haben ein Übergewicht, um sich auf der ventrikulären Seite der Blättchen zu entwickeln, was zu einer Anhaftung am Endokard führt und ein Substrat für die Regurgitation des Blutvolumens bildet. Fibröses Gewebe am Klappenring verursacht eine Verengung am Ring, was zu einer gewissen Klappenstenose führt. Für die Pulmonalklappe ist die vorherrschende Läsion eine Stenose, da sich an der Pulmonalwurzel Plaques entwickeln, die eine Verengung der Wurzel verursachen und eine bereits kleine Öffnung verringern.24

Untersuchungen

EKG und Thoraxröntgen

Das EKG und das Thoraxröntgen können Hinweise auf die Diagnose einer KHK geben. Das kardiothorakale Verhältnis kann vergrößert werden. Das EKG bei Patienten mit KHK weist bei KHK-Patienten eine höhere Häufigkeit von Niederspannungs-QRS-Komplexen auf als bei Patienten ohne; Sie sind jedoch nicht empfindlich.5,24

Kardiale Bildgebung bei KHK

Echokardiographie

Die echokardiographischen Merkmale der KHK sind gut beschrieben.5,25 Erscheinungen sind pathognomisch, wenn sie nicht den Appetitzüglern Fenfluramin und Phentermin, aus Mutterkorn gewonnenen Dopaminagonisten und Mutterkornalkaloiden wie Methysergid und Ergotamin ausgesetzt sind.13,26

Zur optimalen Beurteilung rechtsseitiger Herzklappen sollten mehrere Ansichten jeder Klappe erhalten werden. Die Trikuspidalklappe wird in der parasternalen Langachsenansicht des rechtsventrikulären Zuflusstrakts, der parasternalen Kurzachsenansicht, der apikalen 4-Kammer-Ansicht und der subkostalen Langachsenansicht visualisiert. Die Pulmonalklappe wird in der parasternalen Langachsenansicht des rechtsventrikulären Ausflusstrakts, der parasternalen Kurzachsenansicht und der subkostalen Kurzachsenansicht visualisiert.27

Klassisch sind sowohl Trikuspidal- als auch Pulmonalklappenflügel und ihr entsprechender subvalvulärer Apparat verdickt. Die Exkursion der Blättchen wird reduziert. Schließlich werden Ventilflügel zurückgezogen, fixiert und nicht überlappend, was dazu führt, dass das Ventil in einer semiopen Position verbleibt. Funktionell tritt eine Kombination aus Klappeninsuffizienz und Stenose auf (Abbildungen 1 und 2). Ein „dolchförmiges“ Continuous-Wave-Doppler-Profil, das aus einer schweren Trikuspidalinsuffizienz resultiert, die einen frühen Spitzendruck und einen schnellen Abfall verursacht und einen Ausgleich des rechten Vorhof- und Ventrikeldrucks darstellt, wird bei schweren Erkrankungen beobachtet. Die Trikuspidalklappe, mit oder ohne Beteiligung der Pulmonalklappe, ist in den meisten Fällen von KHK beteiligt. In der Tat ist es die Kombination von diesen, die die meisten hämodynamischen Störungen verursacht. Es wird angenommen, dass eine Lungenstenose den Schweregrad der Trikuspidalinsuffizienz verschlimmert; Umgekehrt kann der Schweregrad der Lungenstenose aufgrund eines niedrigen Herzzeitvolumens und einer schweren Trikuspidalinsuffizienz unterschätzt werden.

Abbildung 1. Karzinoide Beteiligung der Pulmonalklappe (PV). A, rechtsventrikulärer Abflusstrakt. Verdickte, feste und zurückgezogene Pulmonalklappenblätter, die sich nicht zusammenfügen. B, Continuous-Wave-Doppler der Pulmonalklappe zeigt Lungeninsuffizienz (PR) mit kurzer Verzögerungszeit und Lungenstenose (PS). C, Parasternale Kurzachsenansicht der Pulmonalklappe. Verkürzte und zurückgezogene Ventilflügel. D, Farbdoppler in der Diastole zeigt turbulenten pulmonalen regurgitanten Fluss.

Abbildung 2. Karzinoide Beteiligung der Trikuspidalklappe (TV). A, Ansicht des rechten Ventrikels. Feste, eingezogene und Verdickung der Trikuspidalklappenflügel und der damit verbundenen Chordae. B, Continuous-Wave-Doppler mit dolchförmigem Profil der Trikuspidalinsuffizienz (TR). C, apikale 4-Kammer-Ansicht, die einen erweiterten rechten Ventrikel zeigt, wobei die Trikuspidalklappenflügel nicht zusammenpassen, was zu einer konstanten Semiopen-Position führt. D, Farbdoppler, der eine schwere Trikuspidalinsuffizienz in einen erweiterten rechten Vorhof zeigt.

Der rechte Vorhof und der Ventrikel sind typischerweise vergrößert. Wenn der Ventrikel volumenüberladen wird, tritt eine paradoxe Bewegung des interventrikulären Septums auf. Die rechtsventrikuläre Funktion scheint bis spät in den Krankheitsverlauf intakt zu bleiben. Die zunehmende Erhöhung des rechtsventrikulären Drucks und die zunehmende Größe des rechten Vorhofs können bei schwerer KHK zur Wiedereröffnung des Foramen ovale führen.28

Linksseitige Läsionen treten in bis zu 15% aller Fälle auf.5,29 Die Beteiligung ist durch eine diffuse Verdickung der Klappenblätter gekennzeichnet und in der Regel weniger schwerwiegend als rechtsseitige Klappenläsionen (Abbildung 3). Es wird angenommen, dass Serotonin inaktiviert wird, wenn es das Lungenparenchym passiert.30 Es wird angenommen, dass die Beteiligung linksseitiger Klappen auf das Vorhandensein eines patentierten Foramen ovale mit einem Rechts-nach-links-Shunt, Bronchialkarzinoid oder hohen Spiegeln zirkulierender vasoaktiver Substanzen zurückzuführen ist. Kleine Perikardergüsse sind in bis zu 10% der Fälle vorhanden. Myokardmetastasen sind selten.31 Wenn die transthorakale Echokardiographie Strukturen nicht ausreichend visualisieren kann, sollte eine transösophageale Echokardiographie durchgeführt werden.32

Abbildung 3. Linksseitige KHK. A, Parasternale Langachsenansicht. Karzinoide Beteiligung der Aortenklappe (AV). Diffuser und stark verdickter nichtkoronärer Höcker (NCC) der Aortenklappe. Normaler rechter Koronarhöcker. B, Parasternale Langachsenansicht. Karzinoide Beteiligung der Mitralklappe (MV). Diffus verdickte Mitralklappenblätter und assoziierte Chordae.

Kardiale Magnetresonanztomographie / 64-Scheiben-Computertomographie

Es wurde gezeigt, dass die kardiale Magnetresonanztomographie klare anatomische und funktionelle Informationen sowohl zur Lungen- als auch zur Trikuspidalklappe bei KHK liefert. Dies kann insbesondere bei der Beurteilung der Pulmonalklappe von Nutzen sein, wenn sie durch Echokardiographie schwer sichtbar ist und wenn begrenzte Ultraschall-Akustikfenster spärliche echokardiographische Daten liefern oder wenn genaue Daten der rechtsventrikulären Funktion bereitgestellt werden.33,34 Kürzlich hat die 64-Scheiben-Koronarangiographie ähnliche anatomische Informationen gezeigt.34

Management

Ohne Intervention können KHK-Patienten eine fortschreitende Verschlechterung der symptomatischen Rechtsherzinsuffizienz entwickeln. Die Lebenserwartung wird deutlich reduziert. Die Mayo Clinic zeigte eine mittlere Lebenserwartung von 1.6 Jahre für Patienten mit Herzerkrankungen im Vergleich zu 4, 6 Jahren für Patienten ohne Herzerkrankungen bei Patienten mit metastasierten Mitteldarmkarzinoidtumoren.5 Jüngste Verbesserungen in der medizinischen und chirurgischen Therapie in den letzten zehn Jahren haben möglicherweise die Prognose verbessert.

Medizinisch

Die Behandlung von Karzinoiderkrankungen führt selten zu einer Heilung. Mit der modernen Antitumortherapie kann ihr Fortschreiten jedoch erheblich verlangsamt werden. Viele Patienten überleben viele Jahre nach Resektion eines primären Karzinoidtumors oder palliativer Behandlung von Metastasen. Daher sollte eine kardiale Intervention bei KHK in Betracht gezogen werden, um eine symptomatische Linderung zu bieten.

Die medizinische Behandlung besteht in der Linderung der Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz mit einer Kombination aus Schleifen- und Thiaziddiuretikatherapie. Die Verwendung von Digoxin kann eine Rolle spielen, es liegen jedoch keine überzeugenden Daten für den rechten Ventrikel vor. Intuitiv sollte die Optimierung der analogen Therapie mit Somatostatin die zirkulierenden vasoaktiven Substanzen und das Karzinoid-Syndrom reduzieren und daher die KHK stabilisieren.

Bei Patienten, die nicht für eine Herzklappenoperation geeignet sind, wurde über die Anwendung einer Ballonklappenplastik berichtet.35-37 Die Identifizierung geeigneter Patienten mit überwiegend stenotischen Klappenläsionen ist insofern problematisch, als die meisten Patienten mit KHK auch eine signifikante Klappeninsuffizienz aufweisen. Der Erfolg des Verfahrens war sehr begrenzt. Obwohl einige Berichte einen funktionellen und hämodynamischen Nutzen gezeigt haben,36,37 andere haben entweder einen Mangel an symptomatischem Nutzen oder einen schnellen Rückfall von Symptomen und Klappenstenose festgestellt, als der anfängliche Nutzen auftrat.35

Chirurgisch

Die Herzchirurgie bietet eine definitive Therapie der Symptome. Eine deutliche symptomatische Besserung von > 1 New York Heart Association-Klasse tritt nach dem Klappenersatz auf.29,38 Es kann auch einen Überlebensvorteil bei einer Herzoperation geben, obwohl dies angesichts der anderen Morbiditäten dieser Patientengruppe schwer nachzuweisen ist. Das mediane Überleben von 6 Jahren mit dem größten nach 11 Jahren nach Herzklappenersatz ist im Vergleich zu medizinisch behandelten Patienten sehr günstig. Mehrere Serien berichten von einer hohen perioperativen Mortalität, obwohl das operative Risiko von > 20% in den 1980er Jahren auf < 10% in jüngerer Zeit zurückgegangen ist.39 Die wichtigsten perioperativen Komplikationen sind Blutungen und rechtsventrikuläres Versagen. Trotz einiger Patienten mit relativ leichter Pulmonalklappenerkrankung wurde gezeigt, dass ein Pulmonalklappenersatz zusätzlich zum Trikuspidalklappenersatz die rechtsventrikuläre Größe nach der Operation im Vergleich zu Patienten mit isoliertem Trikuspidalklappenersatz verringert. Die rechtsventrikuläre Dysfunktion kann sich postoperativ nicht erholen.40 Der optimale Zeitpunkt der Operation in Bezug auf die Schwere der Klappenfunktionsstörung und die Symptome wurde nicht identifiziert. Auf der Grundlage dieser Daten kann jedoch eine Herzoperation zu Beginn der Symptome oder einer rechtsventrikulären Dysfunktion mit Pulmonalklappenersatz zusätzlich zum Ersatz der Trikuspidalklappe als umsichtig angesehen werden.

Umstrittener ist die Wahl der Klappenprothese. Keine große Serie hat die Wahl der Klappenprothese verglichen. Erste Berichte favorisierten den Einsatz mechanischer Prothesen aufgrund der Annahme einer Schädigung einer bioprothetischen Klappe mit vasoaktiven Substanzen. Es gab mehrere Fallberichte über eine Degeneration der bioprothetischen Klappe.41-43 Karzinoid-Plaques haben bereits 3 Monate nach der Implantation zu einem Versagen des Lungenklappen-Allotransplantats geführt42 und nach nur 4 Jahren zu einer Funktionsstörung des biologischen Trikuspidaltransplantats.43 Das Aufkommen von Somatostatin-Analoga und anderen Antitumor-Therapien kann jedoch theoretisch die Klappe vor der Ablagerung weiterer Karzinoid-Plaques schützen. Gewebeklappen haben den Vorteil, dass keine Antikoagulation erforderlich ist, und senken folglich das Blutungsrisiko bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, verringern das Risiko einer Klappenthrombose (mechanische Klappenthrombose beträgt 4% pro Jahr44) und ermöglichen weitere Verfahren wie die hepatische Dearterialisierung zu einem späteren Zeitpunkt. Daher sollte die Wahl der Prothese auf das individuelle Blutungsrisiko des Patienten, die Lebenserwartung und zukünftige Eingriffe zugeschnitten sein.

Es gab mehrere Berichte über Patienten mit Dyspnoe, Hypoxie und Zyanose. Interatriale Shunts über das Foramen ovale im Zusammenhang mit einer Klappenerkrankung wurden beschrieben. Chirurgischer Verschluss des Foramen ovale und perkutane Transkatheterverschlussvorrichtungen bei Patienten mit hohem chirurgischem Risiko haben zu einer dramatischen Linderung der Symptome geführt.45,46 Ein erhöhter rechtsatrialer Druck infolge einer Klappenerkrankung kann zur Dehnung des Foramen ovale und zur Entwicklung eines Rechts-nach-Links-Shunts beigetragen haben.

Perioperatives Anästhesiemanagement

Karzinoidkrisen, die durch Hypotonie, Bronchospasmus und Flushing gekennzeichnet sind, können durch chirurgische Eingriffe und durch Arzneimittel, die Katecholamin und Histamine freisetzen, ausgelöst werden. Während der perioperativen Phase kann es schwierig sein, zwischen einer Karzinoidkrise und einer Hypotonie infolge einer Myokardfunktionsstörung zu unterscheiden. Perioperatives Octreotid, das auf die Verringerung der Serotoninfreisetzung abzielt, ist die wirksamste Behandlung zur Vorbeugung von Krisen während der Operation und die Hauptbehandlung der Karzinoidkrise.47,48 Die intravenöse Verabreichung von Octreotid (50 bis 100 µg/h) sollte mindestens 2 Stunden vor der Operation begonnen werden. Die Infusion sollte 48 Stunden nach der Operation fortgesetzt werden. Patienten können dann subkutanes Octreotid benötigen, abhängig von früheren Somatostatin-Analoganforderungen und der aktuellen Kontrolle des Karzinoid-Syndroms. Die Vermeidung oder Minimierung der Verwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Freisetzung von Mediatoren wie Opioiden, dem neuromuskulären Relaxans Atracurium und Katecholaminproduzenten wie Dopamin und Adrenalin auslösen, kann das Risiko einer Karzinoidkrise verringern.48,49

Schlussfolgerungen

Obwohl Karzinoidtumoren seltene Malignome sind, ist eine Herzbeteiligung relativ häufig. Trotz schwerer Erkrankung können Patienten im Frühstadium relativ wenige Anzeichen oder Symptome aufweisen. Die Echokardiographie ist die Untersuchung der Wahl und zeigt ein einzigartiges Klappenbild. Ein allmählicher Rückgang der rechtsventrikulären Funktion und eine zunehmende Schwere der Klappenerkrankung führen zu Rechtsherzinsuffizienz und schlechten Aussichten, wenn sie medizinisch behandelt werden. Angesichts der zunehmenden Langlebigkeit von Patienten mit Karzinoidtumoren infolge einer besseren Kontrolle der Karzinoidsymptome und der Behandlung metastasierter Erkrankungen sollten Patienten für eine chirurgische Therapie zur Linderung kardialer Symptome in Betracht gezogen werden. Ein multidisziplinäres Team, das im Umgang mit diesen komplexen Patienten erfahren ist, ist erforderlich, um fundierte Entscheidungen über ein optimales Patientenmanagement zu treffen.

Angaben

Keine.

Fußnoten

Korrespondenz mit Dr. Joseph Davar, Carcinoid Heart Disease Clinic, Abteilung für Kardiologie, Royal Free Hospital, Pond St, London, NW3 2QG, UK. E-Mail-Adresse
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