Niedriges Adrenomedullin und Endothelin-1 sagen eine kardioinhibitorische Reaktion während des vasovagalen Reflexes bei Erwachsenen über 40 Jahren voraus

Die vasovagale Reflexsynkope (VVS) ist eine häufige Ursache für Synkopen, die durch Bluttests identifiziert werden kann.1 Es wurde festgestellt, dass die Zweikammerstimulation das Wiederauftreten von Synkopen bei Patienten ≥40 Jahre mit kardioinhibitorischem VVS mit Asystolie verringert.2,3 Im SUP-2 (Syncope Unit Project 2), ein Auswahlalgorithmus, basierend auf Asystolie während der Karotissinusmassage, Neigungstests, oder implantierbare Loop-Aufnahme, effektiv ausgewählte Patienten, die von der Stimulation profitierten.3

Wir stellten die Hypothese auf, dass Unterschiede im neuroendokrinen Profil bestehen zwischen Patienten ≥40 Jahre mit kardioinhibitorischer und nicht kardioinhibitorischer Synkope und, wenn gefunden, würde eine Rolle bei der Identifizierung von Patienten spielen, die von der Stimulation profitieren können. Wir zielten daher darauf ab, Patientenmerkmale und Ruheplasmaspiegel von 4 neuroendokrinen Biomarkern mit verschiedenen Formen von VVS in Beziehung zu setzen.

Wir schlossen konsekutive Patienten ≥40 Jahre mit unerklärlicher Synkope ein, die zum Head-up-Tilt-Test (HUT) überwiesen wurden. Patienten mit Carotis-Sinus-Syndrom, orthostatischer Hypotonie oder posturalem Tachykardie-Syndrom wurden ausgeschlossen. Insgesamt wurden 159 Patienten im Alter von 40 bis 89 Jahren eingeschlossen und Blutproben in Rückenlage entnommen, gefolgt von einer Neigung gemäß dem italienischen Protokoll.4 Patienten wurden gemäß der VASIS-Klassifikation (Vasovagal Syncope Investigators) als negatives HUT, nicht kardioinhibitorisches, nicht-systolisches kardioinhibitorisches und asystolisches VVS klassifiziert.5 Wir haben auch eine Zufallsstichprobe von 5416 Probanden mittleren Alters (69,4 ± 6,2 Jahre) aus der populationsbasierten Kohorte aufgenommen das MPP (Malmö Preventive Project). Vier zirkulierende Fragmente von Proneuropeptiden wurden analysiert: CT-proAVP (C-terminales Pro-Arginin-Vasopressin), CT-proET-1 (C-terminales Endothelin-1), MR-proADM (mittelregionales Fragment des Pro-Adrenomedullin-Peptids) und MR-proANP (mittelregionales Fragment des pro-atrialen natriuretischen Peptids). Patientenmerkmale und neuroendokrine Biomarker wurden dann mit dem klinischen Ergebnis in Beziehung gesetzt (detaillierte Statistiken in Methoden im Datenzusatz).

Von den 159 Patienten hatten 110 VVS (80 noncardioinhibitory, 11 nonasystolic cardioinhibitory und 19 asystolic cardioinhibitory VVS) und 49 hatten negative HUT. Patienten mit asystolischem VVS waren jünger (55 ± 14 Jahre) als Patienten mit negativem HUT (67 ± 14; P = 0,002), nicht kardioinhibitorischem VVS (65 ± 12; P = 0,010) und Patienten mit MPP (69 ± 6; P < 0,001). Unter den 159 Patienten prognostizierte ein niedrigerer MR-proADM ein asystolisches VVS (alters- und geschlechtsbereinigtes Odds Ratio pro 1 SD, 2,40; 95% CI, 1,22–4,71; P = 0,011; Abbildung). Senken Sie auch CT-proET-1 (Odds Ratio pro 1 SD, 1,66; 95% CI, 1,02-2,71; P = 0.041) war mit asystolischem VVS assoziiert. Die MR-proADM- (P < 0,001) und CT-proET-1-Spiegel (P = 0,002) waren bei Patienten mit asystolischem VVS im Vergleich zu Patienten mit MPP niedriger, während sich die Spiegel zwischen negativem HUT und MPP nicht unterschieden (P = 0,67 bzw. P = 0,46). Es gab keine Assoziationen zwischen dem klinischen Ergebnis und den CT-proAVP- oder MR-proANP-Spiegeln.

 Abbildung.

Abbildung. Zirkulierende Spiegel von MR-proADM (mittleres regionales Fragment des Pro-Adrenomedullin-Peptids; pm / L) gemäß Tilt-Test-Diagnose. Bitte beachten Sie, dass Ausreißer nicht angezeigt werden. MPP zeigt Malmö Preventive Project an; NoDx, keine Diagnose; Nicht-CI, nicht kardioinhibitorisch; VASIS, Vasovagale Synkope Ermittler; und VVS, vasovagale Synkope.

Wenn das Alter, die Spiegel von MR-proADM und CT-proET-1 in einem logistischen Regressionsmodell kombiniert wurden, hatten Patienten im Alter von < 65 (Median) mit MR-proADM < 0,46 pm / L und CT-proET-1 < 47,7 pm / L (erste Quartile) eine Odds Ratio von 10,0 (n = 21; 95% CI, 2,5–38,9; P = 0,001) für asystolisches VVS bei älteren Patienten mit höheren Spiegeln dieser Marker (n=136; Tabelle I im Datenzusatz; Abbildungen I bis III im Datenblatt).

Trotz AUSGABE-3, die darauf hinweist, dass Tilt-negative Patienten eher als tilt-positive Patienten, wie hier analysiert, besser abschneiden, halten wir unsere Studie für legitim und ermutigt durch die Ergebnisse von AUSGABE-2,3, die zeigen, dass ältere Tilt-positive Patienten tatsächlich von der Stimulation profitieren können. Es ist daher wichtig, neuroendokrine Unterschiede zwischen Reflextypen zu untersuchen, um unser Verständnis von VVS zu verbessern und möglicherweise ein Mittel zur günstigen Beeinflussung des Reflexes aufzudecken. Der lineare Trend, der mit niedrigen Plasmaspiegeln von Adrenomedullin im asystolischen vasovagalen Reflex durch höhere Werte im nicht kardioinhibitorischen Reflex und höchste Werte bei Patienten mit negativer Neigung und Probanden aus der Allgemeinbevölkerung beginnt, ist faszinierend (Abbildung). Die Ergebnisse waren für Endothelin-1 ähnlich. Während die Interpretation dieser Befunde in diesem Stadium spekulativ ist, schlagen wir vor, dass niedriges Adrenomedullin auf niedrigere gewohnheitsmäßige Spiegel endogener Vasodilatatoren und eine Verschiebung des vasovagalen Reflexes hindeuten kann, was die Kardioinhibition begünstigt, da der Patient in der Lage ist, der blutdrucksenkenden Tendenz entgegenzuwirken länger. Analog dazu können niedrige Endothelin-1-Spiegel, die typischerweise bei orthostatischer Hypotonie ansteigen, auf eine relativ gute orthostatische Toleranz und eine Verschiebung des Reflexmechanismus in Richtung parasympathischer Dominanz hinweisen.

Wir erkennen mehrere Studieneinschränkungen an. Unsere Ergebnisse stammen aus einem tertiären Synkopenzentrum und gelten möglicherweise nicht für eine breitere Patientenpopulation. Außerdem erfordert unsere Metrik eine Validierung. Unsere Wahl der VASIS-Klassifikation,5 Während sie noch klinisch verwendet wird, hat möglicherweise die spätere Analyse der Patienten negativ beeinflusst. VASIS 2B, Asystolie bei Neigung, hat jedoch eine hohe positive Vorhersage für wiederkehrende Asystolie, die eine mögliche Berücksichtigung der Stimulation bietet.2,3 Der Prozentsatz der VASIS 2B unter den VVS variiert mit dem Empfehlungsmuster, ist aber (wie hier) im Allgemeinen gering. Wir haben Neuropeptide nur in Rückenlage gemessen. Derzeit liegen uns keine Informationen zur Wiederholbarkeit dieser Messungen vor.

Zusammenfassend zeigen wir, dass Patienten mit asystolischer vasovagaler Synkope jünger sind und niedrigere Rückenspiegel von Adrenomedullin und Endothelin-1 aufweisen als Patienten mit anderen Formen der vasovagalen Synkope, negativer Neigung und Probanden aus der Allgemeinbevölkerung. Wir schlagen vor, dass diese Marker, von denen letztere durch kommerzielle Testkits leicht verfügbar sind, bei der Bewertung der Synkope für die Auswahl von Patienten, die von einer Stimulationstherapie profitieren können, einbezogen werden können.

Danksagung

Wir danken Philippe Burri, Amna Ali, Elisabeth Andersson, Lejla Halilovic, Hajer Kachroudi und Shakila Modaber für ihre Unterstützung während dieser Studie.

Finanzierungsquellen

Diese Studie wurde durch Zuschüsse des Europäischen Forschungsrates (StG 282225), des Swedish Medical Research Council, der Swedish Heart and Lung Foundation, der Medizinischen Fakultät der Universität Lund, der ALF-Fonds, des Malmö University Hospital, der Crafoord Foundation, der Ernhold Lundströms Research Foundation, der Region Skåne und der Hulda und Conrad Mossfelt Foundation unterstützt.

Drs Fedorowski und Melander sind als Erfinder in einer Patentanmeldung aufgeführt Biomarker zur Diagnose, Prognose, Beurteilung und Therapiestratifizierung von Synkopen (PCT/EP2013/001081) für die Verwendung von BRAHMS CT-proAVP (C-terminales Pro-Arginin-Vasopressin), CT-proET-1 (C-terminales Endothelin-1), MR-proADM (mittelregionales Fragment von Pro- Adrenomedullin-Peptid); und MR-proANP (mid-regionales Fragment des pro-atrialen natriuretischen Peptids) zur Diagnose von Synkopen. R. Sutton ist Berater von Medtronic Inc., Mitglied des Abbott Speakers‘ Bureau und Aktionär von Boston Scientific Inc., Edwards Lifesciences, Shire PLC, AstraZeneca PLC und Roche Sa. Die anderen Autoren berichten von keinen Konflikten.

Fußnoten

* Drs Hamrefors und Nilsson trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

†Dr. Sutton und Fedorowski teilten sich die Senior Coauthorship.

Die Datenergänzung ist unter http://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.117.005585/-/DC1 verfügbar.

Circ Arrhythm Electrophysiol ist unter http://circep.ahajournals.org erhältlich.

Korrespondenz mit: Viktor Hamrefors, MD, PhD, Klinisches Forschungszentrum, Universität Lund Jan Waldenströms Gata 35, Gebäude 91, Etage 12 SE-205 02 Malmö, Schweden. E-Mail-Adresse:

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