La Adrenomedulina Baja y la Endotelina-1 Predicen la Respuesta Cardioinhibitoria Durante el Reflejo Vasovagal en Adultos Mayores de 40 Años

El síncope reflejo vasovagal (VVS) es una causa común de síncope que puede identificarse mediante la prueba de inclinación.1 Se ha observado que la estimulación bicameral reduce la recurrencia del síncope en pacientes ≥40 años con VV de tipo cardioinhibitorio con asistolia.2,3 En el SUP-2 (Syncope Unit Project 2), un algoritmo de selección, basado en asistolia durante el masaje del seno carotídeo, la prueba de inclinación o el registro de bucle implantable, seleccionó de manera efectiva a los pacientes que se beneficiaron de la estimulación.3

Planteamos la hipótesis de que existen diferencias en el perfil neuroendocrino entre los pacientes ≥40 años con síncope cardioinhibitorio y no cardioinhibitorio y, si se encuentran, desempeñarían un papel en la identificación de los pacientes que pueden beneficiarse de la estimulación. Por lo tanto, nuestro objetivo fue relacionar las características de los pacientes y los niveles plasmáticos en reposo de 4 biomarcadores neuroendocrinos con diferentes formas de VVS.

Se incluyeron pacientes consecutivos ≥40 años con síncope inexplicable remitidos para la prueba de inclinación de cabeza hacia arriba (HUT). Se excluyeron los pacientes con síndrome del seno carotídeo, hipotensión ortostática o síndrome de taquicardia postural. En total, se incluyeron 159 pacientes, de 40 a 89 años, que proporcionaron muestras de sangre en decúbito supino seguidas de inclinación según el protocolo italiano.4 Pacientes se clasificaron como VVS negativa, no cardioinhibitoria, cardioinhibitoria no asistólica y asistólica de acuerdo con la clasificación VASIS (Investigadores del síncope vasovagal).5 También se incluyó una muestra aleatoria de 5.416 sujetos de mediana edad (69,4±6,2 años) de la cohorte poblacional MPP (Malmö Preventive Project). Se analizaron cuatro fragmentos circulantes de proneuropéptidos: CT-proAVP (C-terminal pro-arginina-vasopresina), CT-proET-1 (C-terminal endotelina-1), MR-proADM (fragmento regional medio del péptido pro-adrenomedulina) y MR-proANP (fragmento regional medio del péptido natriurético proauricular). Las características de los pacientes y los biomarcadores neuroendocrinos se relacionaron con el resultado de HUT (estadísticas detalladas en Métodos en el Suplemento de Datos).

De los 159 pacientes, 110 tenían VV (80 VV no cardioinhibitorias, 11 cardioinhibitorias no asistólicas y 19 VV cardioinhibitorias asistólicas) y 49 tenían HUT negativo. Los pacientes con VV asistólicas eran más jóvenes (55±14 años) en comparación con los pacientes con HUT negativos (67±14; P=0,002), VV no cardioinhibitorias (65±12; P=0,010) y sujetos con MPP (69±6; P<0,001). Entre los 159 pacientes, la RM-proADM más baja predijo VV asistólicas (odds ratio ajustada por edad y sexo por 1 DE, 2,40; IC del 95%, 1,22 – 4,71; P=0,011; Figura). También, menor CT-proET-1 (odds ratio por 1 DE, 1,66; IC 95%, 1,02–2,71; P=0.041) se asoció con VVS asistólicas. Los niveles de MR-proADM (P<0,001) y CT-proET-1 (P=0,002) fueron más bajos entre los pacientes con VV asistólica en comparación con los sujetos con MPP, mientras que los niveles no diferían entre HUT y MPP negativos (P=0,67 y P=0,46, respectivamente). No hubo asociación entre el resultado de HUT y los niveles de CT-proAVP o RM-proANP.

Figura.

Figura. Niveles circulantes de MR-proADM (fragmento regional medio del péptido pro-adrenomedulina; pm / L) según el diagnóstico de la prueba de inclinación. Tenga en cuenta que los valores atípicos de diseño no se muestran. MPP indica Malmö Preventive Project; NoDx, sin diagnóstico; no IC, no cardioinhibitorio; VASIS, Investigadores de síncope vasovagal; y VVS, síncope vasovagal.

Si la edad, los niveles de MR-proADM y CT-proET-1 se combinaron en un modelo de regresión logística, los pacientes de <65 (mediana) con MR-proADM <0,46 pm/L y CT-proET-1 <47,7 pm/L (primeros cuartiles) tuvieron una odds ratio de 10,0 (n=21; IC del 95%, 2,5–38,9; P=0,001) para VVS asistólicas comparadas en pacientes de edad avanzada con niveles más altos de estos marcadores (n=136; Tabla I en el Suplemento de Datos; Gráficos I a III del Suplemento de datos).

A pesar de que el PROBLEMA-3 indica que los pacientes con inclinación negativa en lugar de los pacientes con inclinación positiva, como se analiza aquí, obtienen mejores resultados, creemos que nuestro estudio es legítimo y se ve alentado por los resultados de SUP-2,3 que muestran que los pacientes mayores con inclinación positiva pueden obtener beneficios de la estimulación. Por lo tanto, es importante explorar las diferencias neuroendocrinas entre los tipos de reflejos para mejorar nuestra comprensión de las VVS y, posiblemente, exponer un medio de influencia favorable sobre el reflejo. La tendencia lineal que comienza con niveles plasmáticos bajos de adrenomedulina en el reflejo vasovagal asistólico a través de valores más altos en el reflejo no cardioinhibitorio y niveles más altos en pacientes con inclinación negativa y sujetos de la población general es intrigante (Figura). Los resultados fueron similares para la endotelina-1. Mientras que la interpretación de estos hallazgos es especulativa en esta etapa, proponemos que la adrenomedulina baja puede indicar niveles habituales más bajos de vasodilatadores endógenos y un cambio en el reflejo vasovagal que favorece la cardioinhibición, ya que el paciente es capaz de contrarrestar la tendencia hipotensora por más tiempo. Analógicamente, los bajos niveles de endotelina-1 típicamente aumentados en la hipotensión ortostática, podrían indicar una tolerancia ortostática relativamente buena y un cambio en el mecanismo reflejo hacia la dominancia parasimpática.

reconocemos varias limitaciones del estudio. Nuestros hallazgos provienen de un centro de síncope terciario y es posible que no se apliquen a una población de pacientes más amplia. Además, nuestra métrica requiere validación. Nuestra elección de la clasificación de VASIS,5 aunque todavía de uso clínico, puede haber influido negativamente en la forma en que analizamos posteriormente a los pacientes. Sin embargo, VASIS 2B, asistolia en inclinación, tiene una predicción positiva alta para asistolia recurrente, lo que proporciona una posible consideración de la estimulación.2,3 El porcentaje de VASIS 2B entre las VV varía con el patrón de derivación, pero es (como aquí) generalmente bajo. Medimos neuropéptidos solo en posición supina. En la actualidad, no tenemos información sobre la repetibilidad de estas mediciones.

En conclusión, mostramos que los pacientes con síncope vasovagal asistólico son más jóvenes y tienen niveles supinos más bajos de adrenomedulina y endotelina-1 en comparación con los pacientes con otras formas de síncope vasovagal, inclinación negativa y sujetos de la población general. Sugerimos que estos marcadores, de los cuales estos últimos se pueden obtener fácilmente a través de kits de prueba comerciales, se incluyan al evaluar el síncope para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la terapia de estimulación.

Agradecimientos

Agradecemos a Philippe Burri, Amna Ali, Elisabeth Andersson, Lejla Halilovic, Hajer Kachroudi y Shakila Modaber por su apoyo durante este estudio.

Fuentes de financiación

Este estudio fue apoyado por subvenciones del Consejo Europeo de Investigación (StG 282225), el Consejo Sueco de Investigación Médica, la Fundación Sueca del Corazón y los Pulmones, la Facultad de Medicina de la Universidad de Lund, los fondos ALF, el Hospital Universitario de Malmö, la Fundación Crafoord, la Fundación de Investigación Ernhold Lundströms, la Región de Skåne y la Fundación Hulda y Conrad Mossfelt.

Divulgaciones

Los Dres Fedorowski y Melander figuran como coinventores en una solicitud de patente Biomarcadores para el Diagnóstico, Pronóstico, Evaluación y Estratificación Terapéutica del Síncope (PCT/EP2013/001081) para el uso de BRAHMS CT-proAVP (C-terminal pro-arginina-vasopresina), CT-proET-1 (C-terminal endotelina-1), MR-proADM (fragmento péptido de adrenomedulina); y MR-proANP (fragmento regional medio del péptido natriurético proauricular) para el diagnóstico de síncope. R. Sutton es consultora de Medtronic Inc, miembro de Abbott Speakers’ Bureau y accionista de Boston Scientific Inc, Edwards Lifesciences, Shire PLC, AstraZeneca PLC y Roche SA. Los otros autores no informan de conflictos.

Notas a pie de página

*Los doctores Hamrefors y Nilsson contribuyeron igualmente a este trabajo.

†Los doctores Sutton y Fedorowski compartieron la coautoría principal.

El Suplemento de datos está disponible en http://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.117.005585/-/DC1.

El electrofisiol de arritmia Circ está disponible en http://circep.ahajournals.org.

Correspondencia a: Viktor Hamrefors, MD, PhD, Centro de Investigación Clínica, Universidad de Lund Jan Waldenströms Gata 35, Edificio 91, Piso 12 SE-205 02 Malmö, Suecia. Correo electrónico:

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