ett decennium efter CATIE-studien har fokus skiftat från effektivitet till neuroprotektion

i September förra året, exakt 10 år efter publicering av de primära resultaten av de kliniska antipsykotiska prövningarna av Interventionseffektivitet (Catie) studie1-nämligen att effektiviteten (definierad som avbrytande av alla orsaker) inte var annorlunda över första generationens antipsykotika (Fga) och andra generationens antipsykotika (SGAs)— en ny metaanalys av vita et AL2 av skillnader i kortikal gråmaterialförändring mellan de 2 klasserna av antipsykotika ger en påminnelse: Catie-studiens kliniska fokus förbises viktiga neurobiologiska och neuroprotektiva skillnader mellan Fga och SGA.

hur drastiskt 1 decennium kan förändra det vetenskapliga perspektivet! Vita et al: s metaanalys och metaregression omfattade alla 18 MR-studier av kortikal grå substans hos patienter med schizofreni.2 tidigare studier (publicerade mellan 1983 och 2014) hade klumpat ihop patienter som fick en FGA och de som fick en SGA, och författare rapporterade total minskning av kortikal grå substans med långvarig antipsykotisk behandling.

anmärkningsvärda fynd dyker upp
när Vita et al2 analyserade FGA – och SGA-behandlade patienter separat fann de emellertid en signifikant minskning av kortikal grå substans i FGA-gruppen men inte i SGA-gruppen. Faktum är att medan högre dagliga doser av FGA var associerade med större minskning av kortikal grå substans, var högre doser av SGA associerade med lägre kortikal grå substans reduktion och i vissa prover med en ökning av volymen av kortikal grå substans.

forskarna antog att differentiella effekter av FGA och SGA kan hänföras till neurotoxiciteten hos typiska Fga och den neuroprotektiva effekten av atypiska SGA.

efterhand
den viktigaste neurobiologiska skillnaden mellan Fga och SGA rapporterade av Vita et al2 behandlades inte i CATIE-studien, vilket vid den tiden ledde till en rush till dom att alla antipsykotika är desamma. Denna slutsats uppmuntrade förvaltade vårdorganisationer att mandat användning av äldre (och billigare) generiska Fga istället för nyare (och dyrare) SGA— varav de flesta har blivit tillgängliga som generiska ekvivalenter sedan CATIE-studien slutfördes.

utredare i CATIE— studien—som jag var en av-kan inte klandras för att inte fokusera på neurotoxicitet och neuroskydd; dessa data fanns inte på psykiatrins radar när CATIE-studien designades 1998. Huvudfokus var på huruvida SGAs (nya på scenen i slutet av 1990-talet) var mer effektiva, säkra och tolererbara (det vill säga effektivare) än Fga.

faktum är att den första studien rapporterade att SGAs stimulerade neurogenes (hos djur) publicerades 2002,3 när CATIE-studien var mer än hälften komplett. Forskning om SGAs neuroprotektiva egenskaper växte sedan snabbt. Faktum är att huvudprövaren av Catie-studien genomförde en jämförelse mellan FGA-haloperidol och SGA-olanzapin i ett urval av schizofrenipatienter i första episoden 4; över 1 års uppföljning fastställdes att patienter i den haloperidolbehandlade gruppen uppvisade signifikant hjärnvolymförlust på MR men de i den olanzapinbehandlade gruppen gjorde det inte. Denna studie publicerades 2005 – samma år som CATIE-studien publicerades!

SGAs erbjuder neuroprotektion
under det senaste decenniet har de neuroprotektiva effekterna av SGAs5 och de neurotoxiska effekterna av FGAs6 studerats intensivt, vilket avslöjar att SGAs har flera neuroprotektiva effekter. Dessa effekter inkluderar:
• stimulering av produktionen av nya hjärnceller (neuroner och glia), känd som neurogenesis5,7,8
• en ökning av neurotrofa faktorer, såsom nervtillväxtfaktor (NGF) och hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF),9 som finns på en signifikant låg nivå hos patienter med psykos10
• reversering av fencyklidin (PCP)-inducerade förändringar i genuttryck11
• neuroprotektion mot ischemisk stroke12-14
• reversering av PCP-inducerad förlust av dendritiska ryggar i frontal cortex15
• förebyggande av oligodendrocytskador orsakade av interferon gamma-stimulerad mikroglia16,17
• återföring av förlust av dendritiska ryggar i prefrontala cortex inducerad av dopamindepletion18
• en antiinflammatorisk effekt19,20
• skydd mot celldöd inducerad av bacill-amyloid och väteperoxid21
• skydd mot prefrontala kortikala neuronala skador orsakade av dizocilpin (MK-801)22
• återföring av en PCP-inducerad minskning av glutationnivån och förändring av antioxidantförsvar23
• skydd av kortikala neuroner från glutamatneurotoxicitet.24

en anledning till att sga är neuroprotektiva, men Fga inte, kan hänföras till deras receptorprofiler. FGA blockerar dopamin D2-receptorer långt mer än serotonin 2a-receptorer, medan SGA gör motsatsen: de blockerar 5-HT2A-receptorer 500% till 1000% mer än de blockerar D2-receptorer. Denna skillnad är associerad i sin tur med olika neurobiologiska och neuroprotektiva profiler, såsom en minskning eller en ökning av BDNF.25,26

varken liknande eller utbytbara
sedan publiceringen av resultaten från CATIE-studien har den primära utredaren föreslagit att neuroprotektion kan vara en terapeutisk strategi för att förhindra neurodegeneration och neurodeterioration associerad med schizofreni.27 Med tanke på övervägande av data som visar att sga har många neuroprotektiva egenskaper men Fga har många neurotoxiska effekter,6 meddelandet till psykiatriska utövare, ett decennium efter CATIE-studien, är att de 2 generationerna av antipsykotiska medel inte är riktigt lika eller utbytbara. De kan ha liknande klinisk effektivitet men de utövar mycket olika neurobiologiska effekter.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.