Matala Adrenomedulliini ja endoteliini-1 ennustavat Kardioinhibitorista vastetta Vasovagaalirefleksin aikana yli 40-vuotiailla aikuisilla

Vasovagaalinen refleksi synkopee (VVS) on yleinen pyörtymisen syy, joka voidaan tunnistaa kallistustestillä.1 Kaksikammioisen tahdistuksen on todettu vähentävän pyörtymisen uusiutumista ≥40-vuotiailla potilailla, joilla on kardioinhibitorinen VVS ja asystoli.2,3 SUP – 2: ssa (Syncope Unit Project 2) valikointialgoritmi, joka perustuu asystoleen kaulavaltimon sinus-hieronnan, kallistustestin tai implantoitavan silmukan tallennuksen aikana, valitsi tehokkaasti potilaat, jotka hyötyivät tahdistuksesta.3

oletimme, että neuroendokriiniprofiilissa on eroja ≥40-vuotiaiden potilaiden välillä, joilla on kardioinhibitorinen ja ei-kardioinhibitorinen pyörtyminen, ja jos niitä havaitaan, niillä olisi merkitystä sellaisten potilaiden tunnistamisessa, jotka voivat hyötyä tahdistuksesta. Pyrimme siis yhdistämään 4 neuroendokriinisen biomarkkerin potilasominaisuudet ja plasman lepopitoisuudet VVS: n eri muotoihin.

mukana oli peräkkäisiä ≥40-vuotiaita potilaita, joilla oli selittämätön pyörtyminen ja jotka oli tarkoitettu head-up-kallistustestiin (HUT). Tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joilla oli kaulavaltimon sinus-oireyhtymä, ortostaattinen hypotensio tai posturaalinen takykardia. Mukana oli yhteensä 159 potilasta, 40-89-vuotiaita, ja he antoivat Italian protokollan mukaan selällään otettuja verinäytteitä, joita seurasi kallistus.4 potilaat luokiteltiin vasis-luokituksen (Vasovagal Syncope Investigators) mukaan negatiivisiin HUT -, noncardioinhibitory -, nonasystolic cardioinhibitory-ja asystolic VVS-ryhmiin.5 otimme mukaan myös satunnaisotoksen, jossa oli 5416 keski-ikäistä (69,4±6,2 vuotta) henkilöä väestöpohjaisesta kohort the MPP-projektista (Malmö Preventive Project). Proneuropeptidien neljä kiertävää fragmenttia analysoitiin: CT-proAVP (C-terminaalinen pro-arginiini-vasopressiini), CT-proET-1 (C-terminaalinen endoteliini-1), MR-proADM (Pro-adrenomedulliinipeptidin mid-regional fragment) ja MR-proANP (pro-eteisen natriureettisen peptidin mid-regional fragment). Potilasominaisuudet ja neuroendokriiniset biomarkkerit liitettiin sitten HUT-tulokseen (yksityiskohtaiset tilastot menetelmissä Dataliitteessä).

159 potilaasta 110: llä oli LASKIMOTROMBOEMBOLIOITA (80 noncardioinhibitory, 11 nonasystolic cardioinhibitory ja 19 asystolic cardioinhibitory VVS) ja 49: llä oli negatiivinen HUT. Potilaat, joilla oli ASYSTOLINEN VVS, olivat nuorempia (55±14 vuotta) verrattuna negatiivisiin HUT-potilaisiin (67±14; P=0, 002), ei-kardioinhibitorisiin VVS-potilaisiin (65±12; P=0, 010) ja MPP-potilaisiin (69±6; p<0, 001). Näistä 159 potilaasta alempi MR-proADM ennusti asystolista VVS: ää (ikään ja sukupuoleen suhteutettu kerroinsuhde 1 SD: tä kohti, 2, 40; 95%: n luottamusväli, 1, 22 – 4, 71; P=0, 011; Kuva). Myös pienempi CT-proET-1 (odds ratio per 1 SD, 1, 66; 95% CI, 1, 02–2, 71; P=0.041) liittyi ASYSTOLISIIN LASKIMOTROMBOEMBOLIOIHIN. MR-proADM (p<0, 001) ja CT-proET-1 (P=0, 002) olivat alhaisemmat asystolista VVS: ää sairastavilla potilailla kuin MPP: tä sairastavilla potilailla, kun taas Hut-ja MPP-arvojen välillä ei ollut eroa (P=0, 67 ja P=0, 46). HUT: n tulosten ja CT-proAVP: n tai MR-proANP: n tasojen välillä ei ollut yhteyttä.

Kuva.

Kuva. Mr-proADM: n (Pro adrenomedulliinipeptidin mid-regional fragment; pm/L) pitoisuus verenkierrossa kallistustestin mukaan. Huomaa, että poikkeamat eivät ole suunnitellusti näkyvissä. MPP osoittaa Malmö Preventive Project; NoDx, ei diagnoosia; non-CI, noncardioinhibitory; VASIS, Vasovagal synkope tutkijat; ja VVS, vasovagal synkope.

jos ikä, MR-proADM-ja CT-proET-1-tasot yhdistettiin logistisessa regressiomallissa, <65-vuotiaiden (mediaani) potilaiden, joilla MR–proADM <0, 46 pm/L ja CT-proET-1 <47, 7 pm/L (ensimmäiset kvartiilit) oli asystolisilla VVS-potilailla 10, 0 (n=21; 95%: n luottamusväli, 2, 5-38, 9; P=0, 001) verrattuna vanhempiin potilaisiin, joilla näitä merkkiaineita oli enemmän (n=136; taulukko I tiedonliitteessä; Luvut I-III Dataliitteessä).

huolimatta siitä, että ongelma 3 osoittaa, että kallistus-negatiiviset potilaat eivätkä kallistus-positiiviset potilaat, kuten tässä analysoidaan, pärjäävät paremmin, katsomme, että tutkimuksemme on oikeutettu ja rohkaiseva SUP-2,3: n tulosten perusteella, jotka osoittavat, että vanhemmat kallistus-positiiviset potilaat voivat todellakin hyötyä tahdistuksesta. Siksi on tärkeää tutkia neuroendokriinisiä eroja refleksityyppien välillä parantaaksemme ymmärrystämme VVS: stä ja mahdollisesti paljastaaksemme keinon, jolla on suotuisa vaikutus refleksiin. Lineaarinen suuntaus, joka alkaa alhaisilla adrenomedulliinin pitoisuuksilla plasmassa asystolisessa vasovagaalisessa refleksissä, joka johtaa korkeampiin arvoihin ei-kardioinhibitorisessa refleksissä ja korkeimpiin pitoisuuksiin potilailla, joilla on negatiivinen kallistus ja koehenkilöt yleisestä väestöstä, on kiehtova (kuva). Tulokset olivat samanlaiset endoteliini-1: llä. Vaikka näiden havaintojen tulkinta on tässä vaiheessa spekulatiivista, ehdotamme, että alhainen adrenomedulliini voi osoittaa endogeenisten vasodilataattorien tavanomaista alhaisempia tasoja ja vasovagaalisen refleksin muutosta, joka suosii kardioinhibitiota, koska potilas pystyy torjumaan verenpainetta alentavaa taipumusta pidempään. Analogisesti endoteliini-1: n alhainen taso tyypillisesti lisääntyi ortostaattisessa hypotensiossa, saattaa viitata suhteellisen hyvään ortostaattiseen toleranssiin ja refleksimekanismin siirtymiseen kohti parasympaattista valta-asemaa.

tunnistamme useita opintorajoituksia. Löydöksemme ovat kolmannen asteen synkopee-keskuksesta, eivätkä välttämättä koske laajempaa potilasjoukkoa. Mittarimme vaatii myös validointia. VASIS-luokittelumme, 5, vaikka se on vielä kliinisessä käytössä, on saattanut vaikuttaa haitallisesti siihen, miten myöhemmin analysoimme potilaita. Kuitenkin, VASIS 2b, asystole kallistus, on korkea positiivinen ennuste toistuva asystoli tarjoaa mahdollisen huomioon tahdistus.2,3 vas 2B: n osuus VVS: n keskuudessa vaihtelee lausuntomallin mukaan, mutta on (kuten tässä) yleensä pieni. Mittasimme neuropeptidejä vain makuuasennossa. Tällä hetkellä meillä ei ole tietoa mittausten toistettavuudesta.

yhteenvetona voidaan todeta, että potilaat, joilla on asystolinen vasovagaalinen pyörtyminen, ovat nuorempia ja heillä on matalammat adrenomedulliini-ja endoteliini-1-tasot verrattuna potilaisiin, joilla oli muunlainen vasovagaalinen pyörtyminen, negatiivinen kallistus, ja koko väestöön kuuluviin henkilöihin. Ehdotamme, että nämä merkkiaineet, joista jälkimmäiset ovat helposti saatavilla kaupallisten testipakkausten kautta, voidaan ottaa mukaan arvioitaessa pyörtymistä sellaisten potilaiden valinnassa, jotka voivat hyötyä tahdistushoidosta.

kiitokset

Kiitämme Philippe Burria, Amna alia, Elisabeth Anderssonia, Lejla Halilovicia, Hajer Kachroudia ja Shakila Modaberia heidän tuestaan tämän tutkimuksen aikana.

rahoituslähteet

tutkimusta tukivat Euroopan tutkimusneuvosto (StG 282225), Ruotsin lääketieteellinen tutkimusneuvosto, Ruotsin sydän-ja Keuhkosäätiö, Lundin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta, Alf-rahastot, Malmön yliopistollinen sairaala, Crafoord-säätiö, Ernhold Lundströmsin tutkimussäätiö, Skånen alue sekä Hulda ja Conrad Mossfeltin säätiö.

Drs Fedorowski ja Melander on lueteltu coinventoreina patenttihakemuksessa biomarkkerit Synkopeen diagnosointiin, ennusteeseen, arviointiin ja terapian ositukseen (PCT/EP2013/001081) Brahms CT-PROAVP: n (C-terminaalinen pro-arginiini-vasopressiini), CT-proET-1: n (C-terminaalinen endoteliini-1), MR-proADM: n (Pro-terminaalin keskitason fragmentti Adrenomedulliinipeptidi) ja Mr-Proanp (Pro-eteis-natriureettisen peptidin Mid-Regional fragment) pyörtymisen diagnosointiin. R. Sutton on Medtronic Inc: n konsultti, Abbott Speakers’ Bureaun jäsen ja osakkeenomistaja Boston Scientific Inc: ssä, Edwards Lifesciencesissä, Shire PLC: ssä, AstraZeneca PLC: ssä ja Roche SA: ssa. Muiden kirjoittajien mukaan konflikteja ei ole.

alaviitteet

*Drs Hamrefors ja Nilsson osallistuivat yhtä lailla tähän työhön.

†Drs Sutton ja Fedorowski jakoivat seniorikokeen.

Tietoliite on saatavilla numerossa http://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.117.005585/-/DC1.

Circ-Rytmihäiriöelektrofysioli on saatavilla numerossa http://circep.ahajournals.org.

kirjeenvaihto: Viktor Hamrefors, MD, Ft, kliininen tutkimuskeskus, Lundin yliopisto Jan Waldenströms Gata 35, rakennus 91, kerros 12 SE-205 02 Malmö, Ruotsi. Sähköposti:

  • 1. Kenny RA, Ingram A, Bayliss J, Sutton R. Head-up tilt: a usual test for investigating unexplained syncope.Lancet. 1986; 1:1352–1355.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Brignole M, Menozzi C, Moya A, Andresen D, Blanc JJ, Krahn AD, Wieling W, Beiras X, Deharo JC, Russo V, Tomaino M, Sutton R; International Study on Syncope of Uncertain Etiology 3 (ISSUE-3) Investigators. Tahdistin therapy in patients with neurally mediated syncope and documented asystole: Third International Study on Syncope of Uncertain Etiology (ISSUE-3): A randomized trial.Verenkierto. 2012; 125:2566–2571. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.082313.LinkGoogle Scholar
  • 3. Arabia F, Ammirati F, Tomaino M, Quartieri F, Rafanelli M, Del Rosso A, Rita Vecchi M, Russo V, Gaggioli g; Syncope Unit Project 2 (SUP 2) Investigators. Standardoitu algoritmi sydämen tahdistukseen iäkkäillä potilailla, joilla on vaikea ennakoimaton refleksien pyörtyminen: 3-vuotinen oivallus Syncope Unit Project 2 (SUP 2) – tutkimuksesta.Europace. 2016; 18:1427–1433. doi: 10.1093 / europace / euv343.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Bartoletti A, Alboni P, Ammirati F, Brignole M, Del Rosso a, Foglia Manzillo G, Menozzi C, Raviele a, Sutton R. ’the Italian Protocol’: a simplified head-up tilt testing potentized with oral nitroglyserine to assess patients with unexplained syncope.Europace. 2000; 2:339–342. doi: 10.1053 / eupc.2000.0125.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Brignole M, Menozzi C, Del Rosso a, Costa s, Gaggioli G, Bottoni N, Bartoli P, Sutton R. vasovagal syncope: beyond the VASIS classification. Kallistustestin esisynkopaalivaiheen analyysi ilman nitroglyseriinihaastetta ja sen kanssa. Vasovagal Syncope Kansainvälinen Tutkimus.Europace. 2000; 2:66–76.CrossrefMedlineGoogle-Tutkija

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.