Cabozantinib approvato in Giappone per carcinoma epatocellulare avanzato

Il Ministero giapponese della Salute, del Lavoro e del benessere ha approvato cabozantinib (Cabometyx) per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile (HCC) che ha progredito su precedente terapia sistemica.1

L’approvazione si basa sui risultati della fase 3 CELESTIAL (XL184-139) e della fase 2 giapponese Cabozantinib-2003 (NCT03586973) prove. In CELESTIAL, la sopravvivenza globale mediana (OS) con cabozantinib è stata di 10,2 mesi vs 8.0 mesi con placebo, che rappresenta una riduzione del 24% del rischio di morte (HR, 0,76; 95% IC, 0,63-0,92; P = .0049).2,3

“Il carcinoma epatocellulare causa circa 30.000 morti in Giappone ogni anno ed è una delle principali cause di morte correlata al cancro in tutto il mondo”, ha affermato Michael M. Morrissey, PhD, presidente e amministratore delegato di Exelixis, che collabora allo sviluppo di cabozantinib con Takeda Pharmaceutical Company Limited. “L’approvazione di Cabometyx in Giappone è un eccitante passo successivo verso portare questo trattamento ai pazienti con cancro al fegato che altrimenti hanno opzioni di trattamento limitate dopo una precedente terapia sistemica. Siamo orgogliosi di collaborare con Takeda mentre lavoriamo per portare questo trattamento ai pazienti in Giappone.”

Nel gennaio 2019, la FDA ha approvato cabozantinib come trattamento per pazienti con HCC che hanno ricevuto prima sorafenib (Nexavar), anche sulla base dei risultati dello studio CELESTIAL.

Nello studio, 707 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cabozantinib a 60 mg al giorno (n = 470) o placebo (n = 237). Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG di 0 o 1, un punteggio Child-Pugh di A, ed erano progrediti con almeno 1 precedente terapia sistemica per HCC avanzato, con il 70% che aveva ricevuto solo sorafenib precedente.

Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i bracci. L’età media era di 64 anni e l ‘ 82% dei pazienti era di sesso maschile. Le eziologie basali includevano l’infezione da virus dell’epatite B (38%) e l’infezione da virus dell’epatite C (24%). Oltre tre quarti dei pazienti avevano una diffusione extraepatica (78%) e il 30% aveva un’invasione macrovascolare, con il 27% dei pazienti che avevano entrambi. Venticinque per cento dei pazienti sono stati arruolati in Asia e 27% aveva ricevuto 2 precedenti terapie sistemiche.

La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 5,2 mesi vs 1,9 mesi per il placebo (HR, 0,44, IC al 95%, 0,36-0,52; P <.0001). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 4% con cabozantinib rispetto allo 0,4% con placebo (P = .0086). Il tasso di controllo della malattia con l’inibitore della multichinasi è stato del 64% rispetto al 33% del placebo quando sono stati inclusi quelli con malattia stabile.

In un’analisi di sottogruppo di coloro che hanno ricevuto solo sorafenib in precedenza per HCC avanzato, la OS mediana è stata di 11,3 mesi con cabozantinib rispetto a 7,2 mesi con placebo (HR, 0,70; IC al 95%, 0,55-0,88). La PFS mediana in questo gruppo è stata di 5,5 mesi con cabozantinib rispetto a 1,9 mesi con placebo (HR, 0,40; IC al 95%, 0,32-0,50).

Per quanto riguarda la sicurezza, un maggior numero di pazienti ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi correlati al trattamento con cabozantinib (16%) rispetto al placebo (3%). Le AEs di grado 3/4 più comuni con cabozantinib verso placebo sono state eritrodisestesia palmo-plantare (17% vs 0%), ipertensione (16% vs 2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (12% vs 7%), affaticamento (10% vs 4%) e diarrea (10% vs 2%).

C’è stata una maggiore incidenza di AEs di grado 5 nel braccio cabozantinib rispetto al placebo. Complessivamente, 6 pazienti hanno avuto un AE di grado 5 nel braccio cabozantinib, che comprendeva insufficienza epatica, fistola esofagobronchiale, trombosi della vena porta, emorragia gastrointestinale superiore, embolia polmonare e sindrome epatorenale. Un paziente nel gruppo placebo è morto per insufficienza epatica.

Nello studio di fase 2-coorte, multicentrico, Cabozantinib-2003, i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di cabozantinib in circa 32 pazienti giapponesi con HCC avanzato che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. La coorte A includeva i pazienti che avevano ricevuto precedentemente sorafenib (n = 17) mentre la coorte B includeva quelli che non avevano precedentemente ricevuto il TKI (n = 15). Cabozantinib è stato somministrato a 60 mg al giorno.

Per essere ammissibili per l’iscrizione, i pazienti devono avere almeno 20 anni, aveva investigatore valutato misurabili malattia come per RECIST v1.1 criteri, aveva una malattia che non era suscettibile di un trattamento curativo approcci, ricevuto 1 o 2 precedenti terapie anti-tumorali, era la progressione radiografica seguenti sistemica terapia antitumorale, aveva un ECOG performance status pari a 0 o 1, un Punteggio di Child-Pugh di Un adeguato organo e di midollo funzione di screening e terapia antivirale per locale standard di cura se fossero beni di epatite B infezione da virus.

Quelli con carcinoma fibrolamellare o misto epatocellulare colangiocarcinoma, aveva la terapia anti-cancro entro 14 giorni prima del primo giorno di studio il trattamento della droga, aveva la radioterapia entro 28 giorni, ricevuto prima cabozantinib, ha ricevuto un precedente trattamento entro 28 giorni con trattamento in fase di sperimentazione, che aveva conosciuto metastasi cerebrali o cranici epidurale malattia, e la concomitante terapia anticoagulante potrebbe non registrare in studio.

L’endpoint primario era la frequenza PFS di 24 settimane; gli endpoint secondari includono PFS, ORR, DCR e OS.

Exelixis ha diritto a ricevere un pagamento milestone di Tak 15 milioni da Takeda alla prima vendita commerciale di cabozantinib per HCC non operabile, che dovrebbe avvenire nel quarto trimestre di 2020, come da termini di Exelixis e del contratto di collaborazione e licenza di Takeda.

  1. Exelixis annuncia che il partner Takeda riceve l’approvazione in Giappone per Cabometyx (cabozantinib) per il trattamento del carcinoma epatocellulare non resecabile che è progredito dopo una precedente terapia sistemica. Comunicato stampa. Exelixis, Inc. 27 Novembre 2020. Accesso al 30 novembre 2020. https://bit.ly/37jGbwp
  2. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in pazienti (pts) con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) che hanno ricevuto in precedenza sorafenib: Risultati dello studio randomizzato di fase III CELESTIAL. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl 4S; abstr 208). doidoi: 10.1200 / CCO.2018.36. 4_suppl.207
  3. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato e in progressione. N Ing J Med. 2019;379(1):54-63. doi: 10.1056 / NEJMoa1717002

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