Catepsina D come un obiettivo terapeutico nella malattia di Alzheimer

Catepsina D nel cervello del morbo di Alzheimer

Catepsina D (CTSD) è solubile lisosomiale aspartico endopeptidasi codificata dal CTSD gene e sintetizzati nel reticolo endoplasmatico ruvido come pre-proCTSD. Dopo la rimozione del peptide del segnale, il proCTSD è mirato agli endosomi per formare un intermedio attivo, 48-kDa, a catena singola, e quindi ai lisosomi per formare la proteasi matura completamente attiva, composta da una catena pesante 34-kDa e una catena leggera 14-kDa. Non sono noti inibitori endogeni del CTSD e gli inibitori naturali, chiamati pepstatine, sono sintetizzati dai batteri Streptomyces, ma non dalle cellule animali eucariotiche . Il CTSD maturo è prevalentemente attivo a pH inferiore a 5, trovato nei lisosomi. Tuttavia, il CTSD è l’unico enzima proteolitico la cui espressione, in diversi tessuti, è regolata in risposta a fattori di crescita, citochine e vitamine . Grazie alla sua capacità di scindere proteine e peptidi strutturali e funzionali, il CTSD svolge numerose funzioni fisiologiche nelle cellule, tra cui la degradazione metabolica delle proteine intracellulari e l’attivazione di precursori enzimatici . Nel sistema nervoso centrale, il CTSD è particolarmente importante nel controllo dell’omeostasi neuronale, della migrazione cellulare e della comunicazione dell’interneurone. La proteolisi mediata da CTSD è essenziale per i neuroni realizzando la degradazione degli aggregati proteici dispiegati / ossidati che raggiungono continuamente i lisosomi tramite autofagia o endocitosi . Molte proteine prodotte nei neuroni sono substrati fisiologici del CTSD e si accumulerebbero in modo anomalo se non fossero degradate in modo efficiente (ad esempio il precursore amiloide (APP), l’α-sinucleina e l’huntingtina) . Pertanto, le disfunzioni del CTSD nel sistema lisosomiale sono strettamente correlate ai meccanismi di neurodegenerazione (Figura 1).

La catepsina D come bersaglio terapeutico nella malattia di Alzheimer

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Pubblicato online:

02 Novembre 2016

Figura 1. Ruolo del CTSD nel trattamento delle proteine patogene AD (APP e tau) e dell’autofagia. L’attività proteolitica del CTSD può contribuire all’elaborazione patogena dell’APP favorendo la scissione dell’APP in un frammento di Aß. Anche, la mancanza di CTSD può portare ad un aumento della produzione di una forma troncata (fibrillare) di tau. In particolare, la CTSD è essenziale per l’integrità lisosomiale agendo di concerto con altre proteasi acide per degradare le proteine mal ripiegate/danneggiate, tra cui Aß e Tau.

Figura 1. Ruolo del CTSD nel trattamento delle proteine patogene AD (APP e tau) e dell’autofagia. L’attività proteolitica del CTSD può contribuire all’elaborazione patogena dell’APP favorendo la scissione dell’APP in un frammento di Aß. Anche, la mancanza di CTSD può portare ad un aumento della produzione di una forma troncata (fibrillare) di tau. In particolare, la CTSD è essenziale per l’integrità lisosomiale agendo di concerto con altre proteasi acide per degradare le proteine mal ripiegate/danneggiate, tra cui Aß e Tau.

Il gruppo di Nixon è stato il primo a dimostrare l’immunoreattività anormale del CTSD nelle placche senili dei pazienti AD, suggerendo così un legame molecolare tra CTSD aberrante e AD . Altri studi hanno anche dimostrato livelli proteici più elevati di CTSD e l’upregulation della sua espressione genica nell’ippocampo dei pazienti con MCI . Il ruolo più ovvio del CTSD nell’AD è il suo coinvolgimento nella clearance delle proteine Aß e tau attraverso il sistema autofagia-lisosomiale. Quindi, la funzione lisosomiale alterata, come dimostrato nell’estratto cerebrale AD e nei modelli in vivo della malattia, potrebbe portare all’accumulo di proteine Aß e tau e alla formazione di placche senili e grovigli . In accordo con queste osservazioni, sono stati riportati disturbi nell’espressione di CTSD attivo e nella proteolisi autofagia-lisosomiale nella corteccia frontale dei pazienti con sindrome di young Down (DS) prima e dopo l’evidente manifestazione di sintomi simili all’AD . In questo scenario, l’upregulation dell’espressione CTSD in AD può rappresentare un meccanismo protettivo compensativo per contrastare il deficit dei neuroni di eliminare gli aggregati proteici . Degno di nota, il CTSD è stato anche implicato nell’elaborazione di APP, apolipoproteina E e la proteina tau, tutti fattori importanti della patogenesi dell’AD. È stato dimostrato che l’ablazione di CTSD favorisce la formazione di una forma neurotossica troncata di tau e che la sovraespressione di CTSD potrebbe rappresentare una risposta protettiva .Degno di nota, studi in vitro hanno suggerito che il CTSD può possedere un’attività simile all’enzima di scissione della proteina precursore amiloide beta-sito 1 in grado di fendere APP, con conseguente aumento della produzione di Aß. Tuttavia, questo processo è altamente efficiente sull’APP mutante (mutazione svedese) ma non sull’APP wild-type . Tuttavia, questi risultati non sono stati confermati negli studi in vivo. Prove sperimentali dimostrano anche che il CTSD è coinvolto nell’elaborazione dell’ApoE ed è ben stabilito che la presenza dell’isoforma ApoE4 si associa ad un aumento del rischio di AD .

Varianti del gene CTSD potrebbero impedire le funzioni corrette della degradazione proteolitica, aumentando così il rischio di AD. Un cambiamento aminoacidico CTSD (Ala38-a-Val) aumenta la secrezione di pro-CTSD e altera la maturazione intracellulare . È stato dimostrato che questo polimorfismo era associato al livello di Aß e tau, anche se c’era una significativa eterogeneità nei risultati ottenuti da diversi studi .

Curiosamente, abbiamo scoperto che il CTSD è modificato ossidativamente nel cervello DS rispetto ai controlli sani e che questa modifica si traduce in un leggero aumento dell’attività enzimatica . Questo è interessante perché DS neuropatologia ha molte caratteristiche comuni di AD, tra cui la deposizione di placche e grovigli molto presto nella vita. In parallelo, abbiamo anche trovato l’ossidazione della Vo-ATPasi (vacuolar H+-ATPasi) che suggerisce la compromissione dell’acidificazione dei lisosomi e dell’attività della proteasi. Ad oggi, questi dati supportano la permeabilizzazione del lisosoma indotta da stress ossidativo che può portare alla traslocazione delle catepsine nel citoplasma e alla fine alla sua attivazione inappropriata. Inoltre, l’aumento dell’attività del CTSD può essere una risposta compensatoria all’autofagia parzialmente disturbata e/o e tentare di sovraregolare il flusso autofagico in risposta alla maturazione autofagosomica difettosa, come suggerito nei neuroni AD .

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