Malattia cardiaca carcinoide

I tumori carcinoidi sono tumori maligni neuroendocrini relativamente rari che provengono più comunemente dalle cellule enterocromaffine nel tratto gastrointestinale. L’incidenza è ≈1 su 100 000 della popolazione generale.1 Di solito crescono lentamente nel corso degli anni, causando comunemente nessun sintomo a tutti fino a quando non diventano grandi o hanno metastatizzato. I tumori carcinoidi di origine midgut possono secernere grandi quantità di sostanze vasoattive, tra cui 5-idrossitriptamina (5-HT), tachichinine e prostaglandine. Questi sono in gran parte inattivati dal fegato. La sindrome carcinoide si verifica quando le cellule tumorali metastatizzano al fegato poiché le sostanze vasoattive prodotte sono in grado di raggiungere la circolazione sistemica attraverso la vena epatica. Clinicamente, questo è caratterizzato da vampate di calore, diarrea e broncospasmo.

Negli ultimi dieci anni sono emerse diverse nuove terapie per i tumori carcinoidi per ridurre i sintomi e causare la regressione tumorale. In particolare, lo sviluppo di analoghi della somatostatina, che inibiscono il rilascio di varie ammine e peptidi biogenici, compresa la serotonina, ha portato a un netto miglioramento dei sintomi.2 Questi possono anche aver contribuito ad aumentare la sopravvivenza, anche se questo non è stato dimostrato.2,3 Raramente, la resezione chirurgica è curativa per la malattia non metastatica. Altrimenti, la riduzione dei sintomi, il miglioramento della qualità della vita e il miglioramento della sopravvivenza mediante inibizione degli ormoni tumorali o riduzione del carico tumorale sono gli obiettivi principali. La malattia metastatica del fegato può essere debulked chirurgicamente o tramite embolizzazione dell’arteria epatica in pazienti selezionati. La terapia con interferone e la terapia mirata con radionuclidi possono stabilizzare o ridurre il tumore. La chemioterapia è raramente un’opzione tranne che per i tumori neuroendocrini pancreatici, bronchiali e di alto grado.

La cardiopatia carcinoide (CHD) è stata riportata per la prima volta nel 1954.4 Diverse serie hanno riportato CHD fino al 70% dei casi di sindrome carcinoide.5,6 Sviluppo è pensato per riguardare le sostanze vasoattive secrete dalle cellule tumorali metastatiche nel fegato, raggiungendo il cuore destro. Questo è associato alla deposizione di tessuto fibroso sulle superfici endocardiche del cuore. Rapporti più recenti hanno suggerito che questo numero si è ridotto, forse a seguito dell’introduzione di analoghi della somatostatina e di altre terapie antitumorali progettate per ridurre il carico tumorale e la produzione di prodotti secretori tumorali.7 Eccezionalmente, la CHD può presentarsi nei tumori carcinoidi senza metastasi epatiche o nei tumori carcinoidi ovarici primari in cui si pensa che 5-HT raggiunga direttamente la circolazione sistemica, bypassando la circolazione portale e il fegato.8,9

Presentazioni

Fino al 20% dei pazienti con sindrome carcinoide presenti con CHD alla diagnosi. CHD è notevolmente ben tollerato inizialmente. I pazienti possono essere in funzionale New York Heart Association classe I, nonostante gravi lesioni valvolari lato destro. Alla fine, i segni e i sintomi di insufficienza cardiaca destra, tra cui mancanza di respiro durante lo sforzo, edema della caviglia e affaticamento, si sviluppano con il progredire della CHD. I rapporti di caso hanno dimostrato le presentazioni risultanti dalle effusioni pericardiche, dalla cardiomiopatia restrittiva,dalla pericardite costrittiva 10, dalla 11 e dal forame ovale pervio che presenta con cianosi e ipossia secondaria a una combinazione di malattia cardiaca destra e shunt interatriali.12

Esame clinico

Inizialmente, l’esame clinico rivela onde CV prominenti di rigurgito tricuspide; un soffio ventricolare destro può essere palpato; e l’auscultazione rivela il soffio pansistolico del rigurgito tricuspide, il soffio diastolico precoce del rigurgito polmonare e il soffio sistolico della stenosi polmonare sul bordo sternale sinistro. I mormorii possono essere difficili da rilevare perché le velocità nel cuore destro sono basse. Edema periferico, ascite ed epatomegalia pulsatile si sviluppano con il progredire della malattia.

Marcatori biochimici e patogenesi della CHD

La patogenesi della CHD e lo sviluppo delle placche carcinoidi rimangono incompleti, sebbene un crescente corpo di prove punti verso la serotonina (5-HT) che gioca un ruolo chiave.

Le prove per la valvulopatia indotta da 5-HT sono sorte da una varietà di fonti. I soppressori dell’appetito fenfluramina e fentermina sono stati ritirati dal mercato a causa dello sviluppo della patologia valvolare con cambiamenti simili a quelli osservati nei pazienti carcinoidi.13 Questi farmaci mostrano un’azione serotoninergica sul tessuto umano.14

Le valvole cardiache carcinoidi dimostrano l’accumulo di peptide associato al fattore di crescita tissutale-β latenza e proteina legante latente.15 5-HT è stato indicato per aumentare la sintesi e upregulate il fattore-β di crescita del tessuto come pure per stimolare la sintesi del collagene dalle cellule interstiziali della valvola cardiaca.16 Questi risultati possono contribuire alla fisiopatologia del coinvolgimento della valvola cardiaca carcinoide perché i recettori 5-HT sono presenti nelle valvole cardiache umane.

Nei modelli animali, sia la somministrazione a lungo termine di 5-HT che la carenza del gene trasportatore dell’acido 5-idrossiindoleacetico (5-HIAA) possono indurre cambiamenti morfologici ed ecocardiografici coerenti con fibrosi cardiaca e valvulopatia simili a quelli osservati nella CHD umana.17,18

5-HT è metabolizzato a 5-HIAA urinario dalle monoamino ossidasi nel fegato. Il livello medio di 5-HIAA ha un’alta sensibilità (100%) ma una specificità molto bassa per lo sviluppo di CHD. Pertanto, è stato postulato che sebbene 5-HT sia importante, altri fattori combinati con la serotonina devono essere necessari per lo sviluppo di CHD.19 Le tachichinine neuropeptide K e la sostanza P hanno dimostrato di essere elevate nella CHD e possono essere una parte importante della patogenesi della CHD.6 Picco 5-HIAA è un predittore significativo della progressione della CHD.20

I peptidi natriuretici cerebrali N-terminali vengono rilasciati dagli atri e dai ventricoli del cuore in risposta allo stress della parete.21 Peptide natriuretico cerebrale viene rilasciato in una varietà di lesioni valvolari e disfunzione ventricolare. Livelli mediani significativamente maggiori di peptidi natriuretici cerebrali N-terminali si trovano nei pazienti con CHD rispetto a quelli senza CHD. Un’elevata sensibilità può consentire una differenziazione accurata tra quelli con e senza CHD e il suo uso come possibile test di screening per CHD.7

Caratteristiche morfologiche e istologiche di CHD

La placca carcinoide, composta da cellule muscolari lisce, miofibroblasti e tessuto elastico, forma uno strato fibroso bianco che riveste la superficie endocardica delle valvole cardiache superficiali al normale tessuto valvolare. La morfologia della valvola sottostante e ‘ intatta.22 Placche si sviluppano sull’endocardio del ventricolo destro e dell’atrio, sui foglietti valvolari e sull’apparato subvalvolare, comprese le corde e il muscolo papillare. La deposizione di placche è stata trovata nella vena cava, nell’arteria polmonare, nel seno coronarico e nelle arterie coronarie.23 Le placche della valvola tricuspide hanno una preponderanza a svilupparsi sul lato ventricolare dei foglietti, causando l’adesione all’endocardio murale e creando un substrato per il rigurgito del volume del sangue. Il tessuto fibroso all’anulus della valvola causa la costrizione all’anello, con conseguente grado di stenosi valvolare. Per la valvola polmonare, la lesione predominante è la stenosi perché le placche si sviluppano alla radice polmonare, causando la costrizione della radice e diminuendo un orifizio già piccolo.24

Indagini

ECG e radiografia del torace

L’ECG e la radiografia del torace possono fornire indizi per la diagnosi di CHD. Il rapporto cardiotoracico può essere ingrandito. L’ECG nei pazienti con CHD ha una frequenza più elevata di complessi QRS a bassa tensione nei pazienti con CHD rispetto a quelli senza; tuttavia, non sono sensibili.5,24

Imaging cardiaco in CHD

Ecocardiografia

Le caratteristiche ecocardiografiche di CHD sono ben descritte.5,25 Le apparenze sono patognomiche in assenza di esposizione ai soppressori dell’appetito fenfluramina e fentermina, agonisti della dopamina derivati dall’ergot e agenti alcaloidi dell’ergot come metisergide ed ergotamina.13,26

Per una valutazione ottimale delle valvole cardiache del lato destro è necessario ottenere più viste di ciascuna valvola. La valvola tricuspide viene visualizzata nella vista parasternale dell’asse lungo del tratto di afflusso ventricolare destro, vista parasternale dell’asse corto, vista apicale a 4 camere e vista subcostale dell’asse lungo. La valvola polmonare viene visualizzata nella vista parasternale dell’asse lungo del tratto di deflusso ventricolare destro, nella vista parasternale dell’asse corto e nella vista subcostale dell’asse corto.27

Classicamente, sia i foglietti della valvola tricuspide che polmonare e il loro corrispondente apparato subvalvolare sono ispessiti. L’escursione dei depliant è ridotta. Alla fine, i volantini delle valvole si ritraggono, si fissano e non si adattano, portando la valvola a rimanere in posizione semiaperta. Funzionalmente, si verifica una combinazione di rigurgito valvolare e stenosi (Figure 1 e 2). Un profilo Doppler a onda continua “a forma di pugnale”, derivante da grave rigurgito tricuspide che causa la pressione di picco precoce e il rapido declino e rappresenta l’equalizzazione delle pressioni atriali e ventricolari destra, è visto nella malattia grave. La valvola tricuspide, con o senza coinvolgimento della valvola polmonare, è coinvolta nella maggior parte dei casi di CHD. In effetti, è la combinazione di questi che crea il disturbo più emodinamico. Si pensa che la stenosi polmonare peggiori la gravità del rigurgito tricuspidale; al contrario, la gravità della stenosi polmonare può essere sottovalutata a causa della bassa gittata cardiaca e del grave rigurgito tricuspidale.

Figura 1. Coinvolgimento carcinoide della valvola polmonare (PV). A, tratto di deflusso ventricolare destro. Foglietti della valvola polmonare ispessiti, fissi e retratti che non coapt. B, Doppler a onda continua della valvola polmonare mostra rigurgito polmonare (PR) con breve tempo di decelerazione e stenosi polmonare (PS). C, Parasternal breve asse vista della valvola polmonare. Volantini delle valvole accorciati e retratti. D, Color Doppler in diastole dimostra flusso rigurgitante polmonare turbolento.

Figura 2. Coinvolgimento carcinoide della valvola tricuspide (TV). A, vista di afflusso ventricolare destra. Fisso, retratto e ispessimento dei foglietti della valvola tricuspide e delle corde associate. B, Doppler a onda continua che mostra il profilo a forma di pugnale del rigurgito tricuspide (TR). C, vista apicale a 4 camere che mostra il ventricolo destro dilatato con volantini della valvola tricuspide che non riescono a coapt con conseguente posizione semiaperta costante. D, Color Doppler che mostra un grave rigurgito tricuspidale in un atrio destro dilatato.

L’atrio destro e il ventricolo sono tipicamente ingranditi. Quando il ventricolo diventa sovraccarico di volume, si verifica un movimento paradossale del setto interventricolare. La funzione ventricolare destra apparentemente rimane intatta fino a quando non è abbastanza tardi nel decorso della malattia. L’aumento della pressione ventricolare destra e l’aumento delle dimensioni dell’atrio destro possono portare alla riapertura del forame ovale pervio in caso di CHD grave.28

Le lesioni del lato sinistro si verificano fino al 15% di tutti i casi.5,29 Il coinvolgimento è caratterizzato da un ispessimento diffuso dei foglietti valvolari ed è solitamente meno grave delle lesioni valvolari del lato destro (Figura 3). Si pensa che la serotonina sia inattivata mentre passa attraverso il parenchima polmonare.30 Si ritiene che il coinvolgimento delle valvole del lato sinistro sia dovuto alla presenza di un forame ovale pervio con uno shunt da destra a sinistra, carcinoide bronchiale o alti livelli di sostanze vasoattive circolanti. Piccole effusioni pericardiche sono presenti fino al 10% dei casi. Le metastasi miocardiche sono rare.31 Quando l’ecocardiografia transtoracica non può visualizzare adeguatamente le strutture, deve essere eseguita l’ecocardiografia transesofagea.32

Figura 3. CHD sul lato sinistro. A, vista parasternale lungo asse. Coinvolgimento carcinoide della valvola aortica (AV). Cuspide non coronaria diffusa e grossolanamente ispessita (NCC) della valvola aortica. Cuspide coronarica destra normale. B, Parasternal lungo asse vista. Coinvolgimento carcinoide della valvola mitrale (MV). Foglioline della valvola mitrale diffusamente ispessite e corde associate.

La risonanza magnetica cardiaca / Tomografia computerizzata a 64 fette

La risonanza magnetica cardiaca ha dimostrato di fornire chiare informazioni anatomiche e funzionali sia sulla valvola polmonare che sulla valvola tricuspide nella CHD. Questo può essere utile, in particolare nella valutazione della valvola polmonare quando è difficile da visualizzare con l’ecocardiografia e quando le finestre acustiche a ultrasuoni limitate forniscono dati ecocardiografici sparsi o nel fornire dati accurati della funzione ventricolare destra.33,34 Recentemente, l’angiografia coronarica 64-slice ha dimostrato informazioni anatomiche simili.34

Gestione

Senza intervento, i pazienti con CHD possono sviluppare un progressivo peggioramento dell ‘ insufficienza cardiaca destra sintomatica. L’aspettativa di vita è significativamente ridotta. La Mayo Clinic ha mostrato un’aspettativa di vita media di 1.6 anni per quelli con malattia cardiaca rispetto a 4,6 anni per quelli senza malattia cardiaca in pazienti con tumori carcinoidi midgut metastatici.5 I recenti miglioramenti nella terapia medica e chirurgica negli ultimi dieci anni potrebbero aver migliorato la prognosi.

Medico

Il trattamento della malattia carcinoide raramente raggiunge la cura. Tuttavia, con la moderna terapia antitumorale, la sua progressione può essere sostanzialmente rallentata. Molti pazienti sopravvivono per molti anni dopo la resezione di un tumore carcinoide primario o il trattamento palliativo della malattia metastatica. Pertanto, nella CHD deve essere preso in considerazione un intervento cardiaco per offrire una palliazione sintomatica.

La gestione medica consiste nell’alleviare i sintomi dell’insufficienza cardiaca destra con una combinazione di terapia diuretica ad anello e tiazidica. L’uso della digossina può svolgere un ruolo, ma non sono disponibili dati convincenti per il ventricolo destro. Intuitivamente, l’ottimizzazione della terapia analogica con somatostatina dovrebbe ridurre le sostanze vasoattive circolanti e la sindrome carcinoide e quindi può stabilizzare la CHD.

In pazienti non adatti alla chirurgia valvolare cardiaca, è stato riportato l’uso della valvuloplastica a palloncino.35-37 L’identificazione di pazienti idonei, con lesioni valvolari prevalentemente stenotiche, sarà problematica in quanto la maggior parte dei pazienti con CHD presenta anche un significativo rigurgito valvolare. Il successo della procedura è stato molto limitato. Sebbene un paio di rapporti abbiano mostrato alcuni benefici funzionali ed emodinamici, 36, 37 altri hanno notato una mancanza di beneficio sintomatico o una rapida ricaduta dei sintomi e della stenosi valvolare quando si è verificato il beneficio iniziale.35

Chirurgico

La cardiochirurgia offre una terapia definitiva per i sintomi. Un marcato miglioramento sintomatico, di >1 classe New York Heart Association, si verifica dopo la sostituzione della valvola.29,38 Ci può anche essere un beneficio di sopravvivenza con la chirurgia cardiaca, anche se questo è difficile da dimostrare, date le altre morbosità di questo gruppo di pazienti. La sopravvivenza mediana di 6 anni con il massimo a 11 anni dopo la sostituzione della valvola cardiaca si confronta molto favorevolmente con i pazienti trattati con farmaci. Diverse serie riportano un’elevata mortalità perioperatoria, sebbene il rischio operativo sia diminuito da >20% negli 1980 a <10% più recentemente.39 Le principali complicanze perioperatorie sono sanguinamento e insufficienza ventricolare destra. Nonostante alcuni pazienti abbiano una malattia della valvola polmonare relativamente lieve, la sostituzione della valvola polmonare oltre alla sostituzione della valvola tricuspide ha dimostrato di ridurre le dimensioni del ventricolo destro dopo l’intervento chirurgico rispetto ai pazienti con sostituzione della valvola tricuspide isolata. La disfunzione ventricolare destra potrebbe non riprendersi dopo l’intervento.40 La tempistica ottimale dell’intervento in relazione alla gravità della disfunzione valvolare e dei sintomi non è stata identificata. Tuttavia, sulla base di questi dati, la chirurgia cardiaca all’inizio dei sintomi o della disfunzione ventricolare destra con sostituzione della valvola polmonare in aggiunta alla sostituzione della valvola tricuspide può essere considerata prudente.

Più controversa è la scelta della protesi valvolare. Nessuna grande serie ha confrontato la scelta della protesi valvolare. I rapporti iniziali hanno favorito l’uso di protesi meccaniche sulla base dell’assunzione di danni a una valvola bioprotetica con sostanze vasoattive. Ci sono stati diversi casi di degenerazione della valvola bioprotetica.41-43 Placche carcinoidi hanno causato insufficienza allotrapianto della valvola polmonare già 3 mesi dopo l’impianto42 e disfunzione dell’innesto biologico tricuspide dopo appena 4 anni.43 Tuttavia, l’avvento di analoghi della somatostatina e di altre terapie antitumorali può teoricamente proteggere la valvola dalla deposizione di ulteriori placche carcinoidi. Le valvole tissutali hanno il vantaggio di non richiedere anticoagulanti e di conseguenza riducono il rischio di sanguinamento nei pazienti con disfunzione epatica, riducono il rischio di trombosi valvolare (la trombosi valvolare meccanica è del 4% all’anno44) e consentono a ulteriori procedure come la dearterializzazione epatica di procedere in un secondo momento. Pertanto, la scelta della protesi deve essere adattata al rischio individuale del paziente di sanguinamento, aspettativa di vita e interventi futuri.

Ci sono state diverse segnalazioni di pazienti che presentavano dispnea, ipossia e cianosi. Sono stati descritti shunt interatriali tramite forame ovale pervio associato a malattia valvolare. La chiusura chirurgica del forame ovale pervio e dei dispositivi di chiusura transcatetere percutaneo in pazienti ad alto rischio chirurgico hanno prodotto un drammatico sollievo dei sintomi.45,46 L’elevata pressione atriale destra secondaria alla malattia valvolare può aver contribuito allo stiramento del forame ovale e allo sviluppo di uno shunt da destra a sinistra.

Gestione anestetica perioperatoria

Le crisi carcinoidi caratterizzate da ipotensione, broncospasmo e vampate di calore possono essere precipitate da un intervento chirurgico e da farmaci che rilasciano catecolamine e istamine. Durante il periodo perioperatorio, può essere difficile distinguere tra crisi carcinoide e ipotensione secondaria alla disfunzione miocardica. L’octreotide perioperatorio, volto a ridurre il rilascio di serotonina, è il trattamento più efficace per prevenire le crisi durante l’intervento chirurgico ed è il trattamento cardine della crisi carcinoide.47,48 Octreotide endovenoso (da 50 a 100 µg/h) deve essere iniziato almeno 2 ore prima dell’intervento chirurgico. L’infusione deve continuare per 48 ore dopo l’intervento chirurgico. I pazienti possono quindi richiedere octreotide sottocutaneo, a seconda delle precedenti esigenze analogiche della somatostatina e del controllo attuale della sindrome carcinoide. Evitare o ridurre al minimo l’uso di farmaci noti per precipitare il rilascio del mediatore come gli oppioidi, l’atracurio rilassante neuromuscolare e i produttori di catecolamine come la dopamina e l’epinefrina possono ridurre il rischio di crisi carcinoide.48,49

Conclusioni

Sebbene i tumori carcinoidi siano tumori maligni rari, il coinvolgimento cardiaco è relativamente comune. Nonostante la malattia grave, i pazienti possono possedere relativamente pochi segni o sintomi nelle fasi iniziali. L’ecocardiografia è l’indagine di scelta, rivelando un aspetto valvolare unico. Il graduale declino della funzione ventricolare destra e l’aumento della gravità della malattia valvolare portano a insufficienza cardiaca destra e una cattiva prospettiva se trattati dal punto di vista medico. In considerazione della crescente longevità dei pazienti con tumori carcinoidi come risultato di un migliore controllo dei sintomi carcinoidi e del trattamento della malattia metastatica, i pazienti devono essere presi in considerazione per la terapia chirurgica per alleviare i sintomi cardiaci. È necessario un team multidisciplinare esperto nel trattare con questi pazienti complessi per fornire decisioni informate sulla gestione ottimale del paziente.

Informazioni integrative

Nessuna.

Note a piè di pagina

Corrispondenza con il dottor Joseph Davar, Carcinoid Heart Disease Clinic, Dipartimento di Cardiologia, Royal Free Hospital, Pond St, Londra, NW3 2QG, Regno Unito. E-mail
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