huntingtin（HTT）遺伝子内のCAGリピートの長さは、ハンチントン病の人が年を取るにつれて増加する傾向があり、臨床転帰が悪いことと直接相関しているという研究が発見された。
この研究”A genetic association study of glutamine-encoding DNA sequence structures,somatic CAG expansion,and DNA repair gene variant,with Huntington disease clinical outcomes”がEBioMedicine誌に掲載されました。
ハンチントン病は、HTT遺伝子内のCAGトリプレットと呼ばれるDNAの一部の過剰な反復（35以上）によって引き起こされる遺伝的神経変性疾患である。 多数のＣＡＧ反復を含むＨＴＴ対立遺伝子（同じ遺伝子の異なる形態）は非常に不安定であり、ある世代から別の世代へ、あるいは個体の生涯にわたって長さが増
CAG反復の進行性拡大はハンチントン病の早期発症と関連しているが、他の反復拡大障害では疾患の重症度が高いことと関連している。
最近では、Dna修復遺伝子—DNA修復に関与する酵素を作るための指示を提供する遺伝子—も、ハンチントンの発症年齢に影響を与える可能性のある疾患
“我々は、HTTのCAGリピート配列変異体、…およびDNA修復遺伝子変異体は、…拡張および結果としての結果を直接変更する可能性があると仮定した”と研究者らは書い
彼らの仮説を検証するために、グラスゴー大学の研究者とその共同研究者は、Cag反復の長さ、DNA修復遺伝子変異体、および患者の臨床転帰の間の可能性のある相関を探すために、ハンチントン病の個体群のDNAを分析した。
メタアナリシス研究には、TRACK-HD観察研究に参加した203人と、Enroll-HD（NCT01574053）研究に参加した531人が含まれ、HTT遺伝子内に40-50のCAGリピートを有していた。
HTT遺伝子内で見つかったCAGリピートの特定の順序と割合は、参加者の血液サンプルから単離されたDNAを用いた新しいハイスループットDNAシークエンシング法
研究者らは、最も長いCAG反復を有する個人も、疾患発症時に若く、運動症状が悪化し、疾患進行が速い（TRACK-HDに参加した者の場合）など、最悪の臨床転帰を
彼らはまた、HTT遺伝子配列内にCAGリピートが配置される特定の順序が重要であることを発見しました。 より具体的には、CAAトリプレットがCAG繰り返しを中断することがあることが、CAG繰り返しの拡大速度を低下させ、ハンチントンの後の発症と疾患の進行を遅くすることと関連しているように見えることを発見した。
さらに、FAN1、MLH3、MLH1、MSH3を含むいくつかのDNA修復遺伝子の特定の変異体が、CAGリピートの拡大に関連していることがわかった。
“これらの知見は、ハンチントン病のメカニズム、それがどのように発症するのか、それがより早く現れ、より急速に進行する原因についてのさらなる洞察を提供する”と、グラスゴー大学のヒト遺伝学教授であり、研究の上級著者であるDarren Moncktonは、プレスリリースで述べている。
“私たちの研究に基づいて、CAG繰り返しの数が増加する速度を停止または遅くすることを目的とした治療は有益である可能性があります。 重要なことに、疾患の重症度を修飾すると同定されたDNA修復遺伝子は、ハンチントン病の新規な薬物標的を表す」とMoncktonは付け加えた。
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