Cathepsin D som et terapeutisk mål I Alzheimers sykdom

Cathepsin D i Hjernen Av Alzheimers sykdom

Cathepsin d (CTSD) er en løselig lysosomal asparagtisk endopeptidase kodet AV ctsd-genet og syntetisert i det grove endoplasmatiske retikulum som pre-proCTSD. Etter fjerning av signalpeptid, er proCTSD rettet mot endosomer for å danne et aktivt, 48-kDa, enkeltkjedet mellomprodukt, og deretter til lysosomene for å danne den fullt aktive modne proteasen, sammensatt av en 34-kDa tung kjede og en 14-kDa lett kjede. Ingen endogene hemmere AV CTSD er kjent, og naturlige hemmere, kalt pepstatiner, syntetiseres Av Streptomyces-bakterier, men ikke av eukaryote dyreceller . Den modne CTSD er overveiende aktiv ved pH under 5, funnet i lysosomene. IMIDLERTID ER CTSD det eneste proteolytiske enzymet hvis uttrykk, i forskjellige vev, er regulert som respons på vekstfaktorer, cytokiner og vitaminer . PÅ grunn av sin evne til å spalte strukturelle og funksjonelle proteiner og peptider, spiller CTSD en rekke fysiologiske funksjoner i cellene, inkludert metabolsk nedbrytning av intracellulære proteiner og aktivering av enzymatiske forløpere . I sentralnervesystemet er CTSD spesielt viktig i kontrollen av nevronal homeostase, cellemigrasjon og interneuronkommunikasjon. CTSD-mediert proteolyse er viktig for nevroner ved å oppnå nedbrytning av utfoldede / oksiderte proteinaggregater som kontinuerlig når lysosomene via autofagi eller endocytose . Mange proteiner produsert i nevroner er fysiologiske substrater FOR CTSD og vil akkumuleres unormalt hvis de ikke nedbrytes effektivt (f. eks. amyloidforløperen (APP), α-synuclein og huntingtin). Derfor er dysfunksjoner AV CTSD i det lysosomale systemet nært knyttet til mekanismer for nevrodegenerasjon (Figur 1).

Cathepsin D som terapeutisk mål ved Alzheimers sykdom

alle forfattere

Publisert online:

02 November 2016

Figur 1. Ctsds rolle i behandlingen AV ad-patogene proteiner (APP og tau) og autofagi. Proteolytisk aktivitet AV CTSD kan bidra til patogen APPBEHANDLING ved å favorisere spaltningen AV APP i Etß fragment. I tillegg kan mangel PÅ CTSD føre til økt produksjon av en avkortet (fibrillar-utsatt) form av tau. SPESIELT ER CTSD avgjørende for lysosomal integritet ved å opptre sammen med andre sure proteaser for å nedbryte misfoldede / skadede proteiner, inkludert Enß og Tau.

Figur 1. Ctsds rolle i behandlingen AV ad-patogene proteiner (APP og tau) og autofagi. Proteolytisk aktivitet AV CTSD kan bidra til patogen APPBEHANDLING ved å favorisere spaltningen AV APP i Etß fragment. I tillegg kan mangel PÅ CTSD føre til økt produksjon av en avkortet (fibrillar-utsatt) form av tau. SPESIELT ER CTSD avgjørende for lysosomal integritet ved å opptre sammen med andre sure proteaser for å nedbryte misfoldede / skadede proteiner, inkludert Enß og Tau.

Nixons gruppe var den første til å demonstrere unormal immunoreaktivitet AV CTSD i senile plaques AV AD pasienter, og dermed foreslå en molekylær kobling mellom avvikende CTSD og AD . Andre studier viste også høyere proteinnivåer AV CTSD og oppreguleringen av genuttrykket i hippocampus HOS MCI-pasienter . DEN mest åpenbare rollen AV CTSD i AD er dens involvering i clearance av Enß og tau proteiner gjennom det autofagi-lysosomale systemet. Derfor kan endret lysosomal funksjon, som vist I AD – hjerneekstrakt og in vivo-modeller av sykdommen, føre til akkumulering av Enß og tau-proteiner og til dannelse av senilplakk og tangles . I samsvar med disse observasjonene er det rapportert forstyrrelser i ekspresjonen av aktiv CTSD og i autofagi-lysosomal proteolyse i frontal cortex hos unge Pasienter MED Downs syndrom (DS) før og etter den tydelige manifestasjonen AV AD-lignende symptomer . I dette scenariet kan oppreguleringen AV CTSD-uttrykk i AD representere en kompenserende beskyttelsesmekanisme for å motvirke underskuddet av nevronene for å eliminere proteinaggregater . Bemerkelsesverdig HAR CTSD også vært involvert i behandlingen AV APP, apolipoprotein E og tau-proteinet, alle viktige faktorer for AD-patogenesen. Det ble påvist at ablasjonen AV CTSD favoriserer dannelsen av en avkortet nevrotoksisk form av tau, og at overekspresjonen AV CTSD kunne representere en beskyttende respons .Verdt å merke seg, in vitro studier antydet AT CTSD kan ha En Beta-site amyloid forløperproteinspaltende enzym 1-lignende aktivitet som er i stand TIL å spalte APP, og dermed resulterer i økt Enß produksjon. Likevel er denne prosessen svært effektiv på mutant (svensk mutasjon) APP, men ikke på villtype APP . Disse funnene er imidlertid ikke bekreftet i in vivo-studier. Eksperimentelle bevis viser også AT CTSD er involvert i behandlingen Av ApoE, og det er godt etablert at Tilstedeværelsen Av ApoE4 isoform assosierer med økt risiko for AD .

Varianter AV ctsd-gen kan hindre de riktige funksjonene til proteolytisk nedbrytning, og dermed øke risikoen for AD. EN CTSD aminosyre endring (Ala38-Til-Val) øker pro-CTSD sekresjon og endrer intracellulær modning . Det har vist seg at denne polymorfismen var forbundet med Nivået Av Enß og tau, selv om det var en signifikant heterogenitet i resultatene oppnådd ved forskjellige studier .

Spennende fant vi AT CTSD er oksidativt modifisert I DS-hjernen sammenlignet med sunne kontroller, og at denne modifikasjonen resulterer i en liten økning av enzymaktiviteten . DETTE er interessant fordi DS nevropatologi har mange fellestrekk VED AD, inkludert deponering av plakk og floker veldig tidlig i livet. Parallelt fant vi også oksidasjonen Av vo-ATPase (vacuolar H+ – ATPase) som tyder på forringelse av lysosomer surgjøring og proteaseaktivitet. Til dags dato støtter disse dataene oksidativt stress-indusert lysosompermeabilisering som kan føre til translokasjon av katepsiner i cytoplasma og til slutt dets upassende aktivering. Videre kan økt AKTIVITET av CTSD være en kompenserende respons på delvis forstyrret autofagi og / eller og forsøke å oppregulere autofagisk flux som respons på defekt autofagosomal modning, som foreslått i AD-nevroner .

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.