tien jaar na de CATIE-studie, de focus is verschoven van effectiviteit naar neuroprotectie

Dit afgelopen September, precies 10 jaar na de bekendmaking van de primaire resultaten van de Klinische Antipsychotische Proeven van de Interventie-Effectiviteit (CATIE) studie1—namelijk dat de effectiviteit van (gedefinieerd als de oorzaak van stopzetting) was niet verschillend over de eerste generatie antipsychotica (FGAs) en tweede generatie antipsychotica (SGAs)— een nieuwe meta-analyse door Vita et al2 van verschillen in corticale grijs-materie verandering tussen deze 2 klassen van antipsychotica biedt een herinnering: de klinische focus van de catie studie over het hoofd gezien belangrijke neurobiologische en neuroprotectieve verschillen tussen FGA ’s en SGA’ s.

hoe drastisch kan een decennium het wetenschappelijk perspectief veranderen! Vita et al ‘ S meta-analyse en meta-regressie omvatte alle 18 MRI-studies van corticale grijze materie bij patiënten met schizofrenie.In 2 eerdere studies (gepubliceerd tussen 1983 en 2014) werden patiënten die een FGA kregen en patiënten die een SGA kregen op één hoop gegooid, en de auteurs rapporteerden een algehele vermindering van corticale grijze stof bij langdurige behandeling met antipsychotica.

toen Vita et al2 de met FGA en SGA behandelde patiënten afzonderlijk analyseerden, vonden ze echter een significante afname van corticale grijze stof in de FGA-groep maar niet in de SGA-groep. In feite werden hogere dagelijkse doseringen van FGA ’s geassocieerd met een grotere vermindering van de corticale grijze stof, maar hogere doseringen van SGA’ s werden geassocieerd met een lagere vermindering van de corticale grijze stof en, in sommige monsters, met een toename van het volume van de corticale grijze stof.

de onderzoekers veronderstelden dat de differentiële effecten van FGA ’s en SGA’ s kunnen worden toegeschreven aan de neurotoxiciteit van typische FGA ’s en het neuroprotectieve effect van atypische SGA’ s.

achteraf gezien
het belangrijkste neurobiologische verschil tussen FGA ’s en SGA’ s, zoals gerapporteerd door Vita et al2, werd niet behandeld in de catie-studie, wat op dat moment leidde tot een overhaast oordeel dat alle antipsychotica hetzelfde zijn. Deze conclusie stimuleerde managed-care organisaties om het gebruik van oudere (en goedkopere) generieke FGA ’s te verplichten in plaats van nieuwere (en duurdere) SGA’ s— waarvan de meeste beschikbaar zijn als generieke equivalenten sinds de catie-studie werd afgerond.

onderzoekers in de catie— studie—waarvan ik er één was-kunnen niet worden verweten zich niet te richten op neurotoxiciteit en neuroprotectie; deze gegevens waren niet op de radar van de psychiatrie toen de catie-studie in 1998 werd ontworpen. De belangrijkste focus was op de vraag of SGAs (nieuw op het toneel in de late jaren 1990) waren effectiever, veilig, en draaglijk (dat wil zeggen, effectiever) dan FGAs.

in feite werd de eerste studie die rapporteerde dat SGAs neurogenese (bij dieren) stimuleerde, gepubliceerd in 20023 toen het CATIE-onderzoek meer dan de helft voltooid was. Het onderzoek naar de neuroprotectieve eigenschappen van SGAs groeide toen snel. In feite voerde de hoofdonderzoeker van de catie-studie een hoofd-tot-hoofd vergelijking uit van FGA haloperidol en SGA olanzapine in een steekproef van patiënten met schizofrenie van de eerste episoden4; na 1 jaar follow-up werd vastgesteld dat patiënten in de met haloperidol behandelde groep significant hersenvolumeverlies vertoonden op MRI, maar die in de met olanzapine behandelde groep dat niet deden. Deze studie werd gepubliceerd in 2005 – hetzelfde jaar dat de catie studie werd gepubliceerd!

SGA ’s bieden neuroprotectie
de afgelopen tien jaar zijn de neuroprotectieve effecten van SGA’ S5 en de neurotoxische effecten van FGAs6 intensief bestudeerd, waaruit blijkt dat SGA ‘ s meerdere neuroprotectieve effecten hebben. Deze effecten omvatten:
• stimulatie van de aanmaak van nieuwe hersencellen (neuronen en gliacellen), bekend als neurogenesis5,7,8
• een toename van neurotrofe factoren, zoals de nerve growth factor (NGF) en de hersenen-afgeleide neurotrofe factor (BDNF),9, die zijn gevonden op een beduidend laag niveau bij patiënten met psychosis10
• terugname van phencyclidine (PCP)-geïnduceerde veranderingen in gen expression11
• neuroprotectie tegen ischemische stroke12-14
• terugname van PCP-geïnduceerde verlies van dendritische spines in de frontale cortex15
• preventie van oligodendrocyte schade veroorzaakt door interferon gamma-gestimuleerd microglia16,17
• terugname van het verlies van dendritische spines in de prefrontale cortex veroorzaakt door dopamine depletion18
• een anti-inflammatoire effect19,20
• bescherming tegen β-amyloïde en waterstofperoxide veroorzaakte cel death21
• bescherming tegen prefrontale corticale neuronale schade veroorzaakt door dizocilpine (MK-801)22
• terugname van een PCP-geïnduceerde daling van het glutathion niveau en de wijziging van antioxidant defenses23
• bescherming van de corticale neuronen van glutamaat neurotoxiciteit.24

een reden waarom SGA ’s neuroprotectief zijn, maar FGA’ s niet, kan worden toegeschreven aan hun receptorprofielen. FGAs blokkeren dopamine D2 receptoren veel meer dan serotonine 2A receptoren, terwijl SGAs het tegenovergestelde doen: ze blokkeren 5-HT2A receptoren 500% tot 1.000% meer dan ze blokkeren D2 receptoren. Dit verschil wordt op zijn beurt geassocieerd met verschillende neurobiologische en neuroprotectieve profielen, zoals een afname of een toename van BDNF.25,26

sinds de publicatie van de bevindingen van het catie-onderzoek heeft de primaire onderzoeker voorgesteld dat neuroprotectie een therapeutische strategie kan zijn om neurodegeneratie en neurodeterioratie geassocieerd met schizofrenie te voorkomen.Gezien het overwicht van gegevens die aantonen dat SGA ’s tal van neuroprotectieve eigenschappen hebben,maar FGA’ s veel neurotoxische effecten hebben, 6 is de boodschap aan psychiatrische artsen, een decennium na de catie-studie, dat de twee generaties antipsychotica niet echt vergelijkbaar of uitwisselbaar zijn. Ze kunnen vergelijkbare klinische effectiviteit hebben, maar ze hebben zeer verschillende neurobiologische effecten.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.