dziesięć lat po badaniu CATIE nacisk został przesunięty z skuteczności na neuroprotekcję

we wrześniu tego roku, dokładnie 10 lat po opublikowaniu podstawowych wyników badań klinicznych przeciwpsychotycznych badań skuteczności interwencji (CATIE) 1—a mianowicie, że skuteczność (definiowana jako przerwanie leczenia z dowolnej przyczyny) nie różniła się między lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji (FGA) i lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji (SGAS)-Nowa metaanaliza vita et AL2 z różnice w korowej zmianie materii szarej pomiędzy tymi dwiema klasami leków przeciwpsychotycznych przypominają: w klinicznym Centrum Badań CATIE pominięto istotne neurobiologiczne i neuroprotekcyjne różnice między FGA i Sggas.

jak drastycznie 1 dekada może zmienić perspektywę naukową! Metaanaliza i meta-regresja Vita et al obejmowały wszystkie 18 badań MRI korowej istoty szarej u pacjentów ze schizofrenią.2 wcześniejsze badania (opublikowane w latach 1983-2014) obejmowały grupę pacjentów otrzymujących FGA i pacjentów otrzymujących SGA, a autorzy zgłaszali ogólne zmniejszenie korowej istoty szarej przy długotrwałym leczeniu przeciwpsychotycznym.

niezwykłe odkrycia pojawiają się
gdy Vita i al2 analizowali oddzielnie pacjentów leczonych FGA i SGA, jednak odkryli znaczne zmniejszenie korowej istoty szarej w grupie FGA, ale nie w grupie SGA. W rzeczywistości, podczas gdy wyższe dzienne dawki FGA były związane z większą redukcją korowej istoty szarej, wyższe dawki SGAs były związane z niższą redukcją korowej istoty szarej, a w niektórych próbkach ze wzrostem objętości korowej istoty szarej.

naukowcy wysunęli hipotezę, że zróżnicowane efekty FGAs i SGAs można przypisać neurotoksyczności typowych FGAs i neuroprotekcyjnemu działaniu atypowych SGAs.

z perspektywy czasu
kluczowa różnica neurobiologiczna między FGAs a SGAs, opisana przez Vita i al2, nie została uwzględniona w badaniu CATIE, co doprowadziło w tamtym czasie do pośpiechu w ocenie, że wszystkie leki przeciwpsychotyczne są takie same. Wniosek ten skłonił organizacje zarządzane opieki do nakazania stosowania starszych (i tańszych) generycznych FGA zamiast nowszych (i droższych) Sggas— z których większość stała się dostępna jako generyczne odpowiedniki od czasu zakończenia badania CATIE.

badacze w badaniu CATIE— którego byłem jednym—nie mogą być obwiniani o nie skupianie się na neurotoksyczności i neuroprotekcji; dane te nie były na radarze psychiatrii, gdy badanie CATIE zostało zaprojektowane w 1998 roku. Główny nacisk kładziono na to, czy gazowe Układy gazowe (nowe na scenie pod koniec lat 90.) są bardziej wydajne, bezpieczne i tolerowane (to znaczy bardziej skuteczne) niż gazowe Układy gazowe.

w rzeczywistości pierwsze badanie, w którym stwierdzono, że SGAs stymuluje neurogenezę (u zwierząt), zostało opublikowane w 2002 r. 3, Kiedy badanie CATIE było ponad W połowie zakończone. Badania nad właściwościami neuroprotekcyjnymi SGAs gwałtownie wzrosły. W rzeczywistości, główny badacz badania CATIE przeprowadził bezpośrednie porównanie haloperydolu FGA i olanzapiny SGA w próbce pacjentów ze schizofrenią w pierwszym epizodzie epizodu 4; w ciągu 1 roku obserwacji stwierdzono, że u pacjentów w grupie leczonej haloperydolem w badaniu MRI stwierdzono istotne zmniejszenie objętości mózgu, ale u pacjentów w grupie leczonej olanzapiną nie stwierdzono istotnego zmniejszenia objętości mózgu. Badanie to zostało opublikowane w 2005 roku—w tym samym roku ukazało się badanie CATIE!

SGAs oferuje neuroprotekcję
w ciągu ostatniej dekady intensywnie badano neuroprotekcyjne efekty SGAs5 i neurotoksyczne efekty FGAs6, ujawniając, że SGAs mają wiele efektów neuroprotekcyjnych. Działania te obejmują:
• stymulacja produkcji nowych komórek mózgowych (neuronów i gleju), znanych jako neurogenezy5,7,8
• wzrost czynników neurotroficznych, takich jak czynnik wzrostu nerwów (NGF) i czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF),9, które występują na znacząco niskim poziomie u pacjentów z psychozą10
• odwrócenie wywołanych fencyklidyną (PCP) zmian ekspresji genu11
• neuroprotekcja przeciwko udarowi niedokrwiennemu 12-14
• odwrócenie wywołanej PCP utraty kolców dendrytycznych w korze czołowej15
• zapobieganie uszkodzeniom oligodendrocytów spowodowanym przez interferon mikroglia16,17
• odwrócenie utraty kolców dendrytycznych w korze przedczołowej wywołanej przez deplecję dopaminy 18
• działanie przeciwzapalne 19,20
• ochrona przed β-amyloidem i nadtlenkiem wodoru21
• ochrona przed uszkodzeniami neuronów kory przedczołowej spowodowanymi dizocylpiną (MK-801)22
• odwrócenie wywołanego PCP spadku poziomu glutationu i zmiana obrony przeciwutleniaczów23
• Ochrona neuronów korowych przed neurotoksycznością glutaminianu.

jednym z powodów, dla których SGAs są neuroprotekcyjne, ale FGAs nie są, można przypisać ich profilom receptorów. FGA blokują receptory dopaminowe D2 znacznie bardziej niż receptory serotoninowe 2A, podczas gdy SGAs robią coś przeciwnego: blokują receptory 5-HT2A o 500% do 1000% więcej niż blokują receptory D2. Różnica ta wiąże się z kolei z różnymi profilami neurobiologicznymi i neuroprotekcyjnymi, takimi jak spadek lub wzrost BDNF.25,26

od czasu opublikowania wyników badania CATIE główny badacz zaproponował, że neuroprotekcja może być strategią terapeutyczną zapobiegającą neurodegeneracji i neurodeterioracji związanej ze schizofrenią.Biorąc pod uwagę przewagę danych wykazujących,że SGAs mają liczne właściwości neuroprotekcyjne, ale FGAs mają wiele neurotoksycznych efektów, 6 wiadomość dla lekarzy psychiatrów, dziesięć lat po badaniu CATIE, jest taka, że dwie generacje leków przeciwpsychotycznych nie są tak naprawdę podobne ani wymienne. Mogą mieć podobną skuteczność kliniczną, ale wywierają bardzo różne efekty neurobiologiczne.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.