Baixo Adrenomedullin e Endotelina-1 Prever Cardioinhibitory Resposta Durante Reflexo Vasovagal em Adultos com Mais de 40 Anos de Idade

reflexo Vasovagal síncope (VVS) é uma causa comum de síncope que podem ser identificados por tilt teste.Verificou-se que o ritmo da câmara dupla reduz a recorrência de síncope em doentes com ≥40 anos com VVS cardioinibitórios com assistolia.2,3 no SUP – 2 (Syncope Unit Project 2), um algoritmo de seleção, baseado em assistolia durante massagem nos seios carótidos, teste de inclinação ou gravação de loop implantável, selecionou efetivamente pacientes que beneficiaram de pacing.3

levantámos a hipótese de existirem diferenças no perfil neuroendócrino entre doentes com idade ≥40 anos com síncope cardioinibitória e não-cardioinibitória e, caso se encontrem, contribuiriam para identificar os doentes que podem beneficiar do ritmo cardíaco. Assim, pretendíamos relacionar as características do paciente e os níveis plasmáticos de repouso de 4 biomarcadores neuroendócrinos com diferentes formas de VVS.

incluímos doentes consecutivos ≥40 anos com síncope inexplicável referida para o teste de inclinação frontal (HUT). Foram excluídos doentes com síndrome do sinusal carótida, hipotensão ortostática ou síndrome de taquicardia postural. No total, 159 pacientes, de 40 a 89 anos, foram incluídos e forneceram amostras de sangue supino seguido de tilt de acordo com o protocolo Italiano.4 doentes foram classificados como HUT negativo, cardioinibitório não-sistólico, e VVS assistólicos de acordo com a classificação VASIS (investigadores de síncope Vasovagal).5 incluímos também uma amostra aleatória de 5416 indivíduos de meia-idade (69,4±6,2 anos) da coorte baseada na população do MPP (projecto preventivo de Malmö). Quatro fragmentos de circulação de proneuropeptides foram analisados: CT-proAVP (C-terminal pro-arginina-vasopressina), CT-proET-1 (C-terminal de endotelina-1), o MR-proADM (mid-regional fragmento de pro-adrenomedullin peptídeo), e MR-proANP (mid-regional fragmento de pro-peptídeo natriurético atrial). As características do paciente e os biomarcadores neuroendócrinos estavam então relacionados com o resultado HUT (estatísticas detalhadas em métodos No Suplemento de dados).

De 159 pacientes, 110 tinha VVS (80 noncardioinhibitory, 11 nonasystolic cardioinhibitory, e 19 asystolic cardioinhibitory VVS) e 49 negativos CABANA. Pacientes com asystolic VVS eram mais jovens (55±14 anos) em comparação com a negativa CABANA (67±14; P=0,002), noncardioinhibitory VVS (65±12; P=0,010), e assuntos de MPP (69±6; P<0.001). Entre os 159 doentes, o MR-proADM inferior previu VVS assistólicos (razão de probabilidade ajustada por idade e sexo por 1 SD, 2, 40; IC de 95%, 1, 22–4, 71; P=0, 011; figura). Além disso, menor CT-proET-1 (razão de probabilidade por 1 SD, 1, 66; IC 95%, 1, 02–2, 71; P=0.41) foi associada a VVS assistólicos. MR-proADM (P<0,001) e CT-proET-1 (P=0,002), os níveis foram menores entre os pacientes com asystolic VVS em comparação com indivíduos de MPP, enquanto que os níveis não diferem entre negativa CABANA e MPP (P=0,67 e P=0,46, respectivamente). Não houve associações entre os resultados HUT e os níveis de CT-proAVP ou MR-proANP.

calculei.

figura. Níveis circulantes de MR-proADM (fragmento médio regional do peptídeo pró-adrenomedullin; pm/L) de acordo com o diagnóstico do teste de inclinação. Por favor, note que, por projeto, os valores anómalos não são exibidos. MPP indica projeto preventivo de Malmö; NoDx, sem diagnóstico; não-CI, não-cardioinibitório; Vasis, investigadores de síncope Vasovagal; e VVS, síncope vasovagal.

Se a idade, os níveis de MR-proADM e CT-proET-1 foram combinados em um modelo de regressão logística, pacientes com idade <65 (médio) com o MR-proADM <0.46 pm/L e CT-proET-1 <47.7 pm/L (primeiro quartil) tinha uma razão de chances de 10,0 (n=21; 95% CI, 2.5–38.9; P=0,001) para asystolic VVS em comparação com pacientes mais velhos com níveis mais elevados destes marcadores (n=136; Tabela I nos Dados do Suplemento; Figuras I A III no Suplemento de dados).

apesar da questão-3 indicar que os pacientes com tilt-negativo em vez de tilt-positivo, como analisado aqui, fazem melhor, pensamos que o nosso estudo é legítimo e encorajado pelos resultados do SUP-2,3 mostrando que os pacientes com tilt-positivo mais velhos podem de fato ganhar benefício com o pacing. É, portanto, importante explorar diferenças neuroendócrinas entre tipos de reflexo para melhorar a nossa compreensão dos VVS e, possivelmente, expor um meio de influência favorável sobre o reflexo. A tendência linear que começa com baixos níveis plasmáticos de adrenomedulina no reflexo vasovagal assistólico através de valores mais elevados no reflexo não-cardioinibitório e níveis mais elevados em doentes com inclinação negativa e indivíduos da população em geral é intrigante (figura). Os resultados foram semelhantes para a endotelina-1. Considerando que a interpretação destes resultados é especulativa nesta fase, propomos que a baixa adrenomedullin pode indicar menor habitual níveis de vasodilatadores endógenos e mudança no reflexo vasovagal favorecendo cardioinhibition, como o paciente é capaz de neutralizar o hipotensão tendência mais. Analogicamente, níveis baixos de endotelina-1 tipicamente aumentados em hipotensão ortostática, podem indicar uma tolerância ortostática relativamente boa e mudança no mecanismo de reflexo para a dominância parassimpática.Reconhecemos várias limitações do estudo. Nossas descobertas são de um centro de síncope terciário e podem não se aplicar a uma população de pacientes mais ampla. Além disso, a nossa métrica requer validação. A nossa escolha da classificação VASIS, 5 enquanto ainda de uso clínico, pode ter influenciado negativamente a forma como analisamos posteriormente os pacientes. No entanto, VASIS 2B, assístole sobre tilt, tem uma previsão positiva elevada para assistolia recorrente, proporcionando uma possível consideração de ritmo acelerado.2,3 a percentagem de VASIS 2B entre VVS varia com o padrão de consulta, mas é (como aqui) geralmente baixo. Medimos neuropeptídeos apenas em posição supina. Actualmente, não dispomos de informações sobre a repetibilidade destas medições.

em conclusão, mostramos que os doentes com síncope vasovagal assistólica são mais jovens e apresentam níveis supinos mais baixos de adrenomedulina e endotelina-1 comparativamente aos doentes com outras formas de síncope vasovagal, inclinação negativa e indivíduos da população em geral. Sugerimos que estes marcadores, dos quais estes últimos são facilmente disponíveis através de kits de teste comerciais, podem ser incluídos na avaliação da síncope para a seleção de pacientes que podem se beneficiar da terapia de ritmo.Agradecemos a Philippe Burri, Amna Ali, Elisabeth Andersson, Lejla Halilovic, Hajer Kachroudi e Shakila Modaber pelo seu apoio durante este estudo.

Fontes de Financiamento

Este estudo foi apoiado por bolsas do Conselho Europeu de Investigação (StG 282225), Conselho de Investigação Médica sueco, sueco Coração e Pulmão Fundação, Faculdade de Medicina da Universidade de Lund, ALF-fundos, Malmö University Hospital, Crafoord Fundação, Ernhold Lundströms Research Foundation, Região de Skåne, e Hulda e Conrad Mossfelt Fundação.

Divulgações

Drs Fedorowski e Melander são listados como coinventors em um pedido de patente de Biomarcadores para o Diagnóstico, Prognóstico, Avaliação e Terapia de Estratificação de Síncope (PCT/EP2013/001081) para o uso de BRAHMS CT-proAVP (C-terminal pro-arginina-vasopressina), CT-proET-1 (C-terminal de endotelina-1), o MR-proADM (mid-regional fragmento de pro-adrenomedullin peptídeo); e MR-proANP (mid-regional fragmento de pro-peptídeo natriurético atrial) para o diagnóstico de síncope. R. Sutton é consultor da Medtronic Inc, membro do Abbott Speakers’ Bureau e accionista da Boston Scientific Inc, Edwards Lifesciences, Shire PLC, AstraZeneca PLC e Roche SA. Os outros autores não relatam conflitos.

notas de Rodapé

*Drs Hamrefors e Nilsson, contribuíram igualmente para este trabalho.

†Drs Sutton and Fedorowski shared senior coauthip.

o suplemento de dados está disponível em http://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.117.005585/-/DC1.

Circ Arrhytm Electrofisiol está disponível em http://circep.ahajournals.org.

correspondência para: Viktor Hamrefors, MD, PhD, Clinical Research Centre, Lund University Jan Waldenströms Gata 35, Building 91, Floor 12 SE-205 02 Malmö, Suécia. E-mail:

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