catepsina D ca țintă terapeutică în boala Alzheimer

catepsina D în creierul bolii Alzheimer

catepsina D (CTSD) este o endopeptidază aspartică lizozomală solubilă codificată de gena CTSD și sintetizată în reticulul endoplasmatic dur ca pre-proCTSD. După îndepărtarea peptidei semnal, proCTSD este direcționat către endozomi pentru a forma un intermediar activ, de 48 kDa, cu un singur lanț, și apoi către lizozomi pentru a forma proteaza matură complet activă, compusă dintr-un lanț greu de 34 kDa și un lanț ușor de 14 kDa. Nu sunt cunoscuți inhibitori endogeni ai CTSD, iar inhibitorii naturali, numiți pepstatine, sunt sintetizați de bacteriile Streptomyces, dar nu de celulele animale eucariote . CTSD matur este predominant activ la pH sub 5, găsit în lizozomi. Cu toate acestea, CTSD este singura enzimă proteolitică a cărei expresie, în diferite țesuturi, este reglată ca răspuns la factorii de creștere, citokine și vitamine . Datorită capacității sale de a scinda proteinele și peptidele structurale și funcționale, CTSD joacă numeroase funcții fiziologice în celule, inclusiv degradarea metabolică a proteinelor intracelulare și activarea precursorilor enzimatici . În sistemul nervos central, CTSD este deosebit de important în controlul homeostaziei neuronale, migrației celulare și comunicării interneuronice. Proteoliza mediată de CTSD este esențială pentru neuroni prin realizarea degradării agregatelor proteice desfășurate / oxidate care ajung continuu la lizozomi prin autofagie sau endocitoză . Multe proteine produse în neuroni sunt substraturi fiziologice ale CTSD și s-ar acumula anormal dacă nu s-ar degrada eficient (de exemplu, precursorul amiloid (APP), XV-synuclein, și huntingtin) . Prin urmare, disfuncțiile CTSD în sistemul lizozomal sunt strâns legate de mecanismele de neurodegenerare (Figura 1).

catepsina D ca țintă terapeutică în boala Alzheimer

toți autorii

publicat online:

02 noiembrie 2016

Figura 1. Rolul CTSD în prelucrarea proteinelor patogene AD (APP și tau) și a autofagiei. Activitatea proteolitică a CTSD poate contribui la procesarea patogenă a APP prin favorizarea scindării APP într-un fragment de la un număr de unsprezecelea. De asemenea, lipsa CTSD poate duce la creșterea producției unei forme trunchiate (predispuse la fibrilare) De tau. În special, CTSD este esențială pentru integritatea lizozomală, acționând în mod concertat cu alte proteaze acide pentru a degrada proteinele pliate greșit / deteriorate, inclusiv un Centimetric și Tau.

Figura 1. Rolul CTSD în prelucrarea proteinelor patogene AD (APP și tau) și a autofagiei. Activitatea proteolitică a CTSD poate contribui la procesarea patogenă a APP prin favorizarea scindării APP într-un fragment de la un număr de unsprezecelea. De asemenea, lipsa CTSD poate duce la creșterea producției unei forme trunchiate (predispuse la fibrilare) De tau. În special, CTSD este esențială pentru integritatea lizozomală, acționând în mod concertat cu alte proteaze acide pentru a degrada proteinele pliate greșit / deteriorate, inclusiv un Centimetric și Tau.

grupul lui Nixon a fost primul care a demonstrat imunoreactivitatea anormală a CTSD în plăcile senile ale pacienților cu AD, sugerând astfel o legătură moleculară între ctsd aberantă și AD . Alte studii au demonstrat, de asemenea, niveluri mai ridicate de proteine ale CTSD și reglarea în sus a expresiei genelor sale în hipocampul pacienților cu MCI . Cel mai evident rol al CTSD în AD este implicarea sa în clearance-ul proteinelor A. O. și tau prin sistemul autofagie-lizozomal. Prin urmare, funcția lizozomală modificată, așa cum s-a demonstrat în extractul de creier AD și modelele in vivo ale bolii, ar putea duce la acumularea de proteine a INOX și tau și la formarea plăcilor senile și a încurcăturilor . În acord cu aceste observații, au fost raportate tulburări în exprimarea CTSD activă și în proteoliza autofagie-lizozomală în cortexul frontal al pacienților cu sindrom Young Down (DS) înainte și după manifestarea evidentă a simptomelor asemănătoare AD . În acest scenariu, reglarea în sus a expresiei CTSD în AD poate reprezenta un mecanism de protecție compensator pentru a contracara deficitul neuronilor de eliminare a agregatelor proteice . De remarcat, CTSD a fost, de asemenea, implicat în procesarea APP , apolipoproteina E și proteina tau, toți factorii importanți ai patogenezei AD. S-a demonstrat că ablația CTSD favorizează formarea unei forme neurotoxice trunchiate de tau și că supraexprimarea CTSD ar putea reprezenta un răspuns protector .De remarcat, studiile in vitro au sugerat că CTSD poate poseda o activitate asemănătoare enzimei 1 de scindare a proteinei precursoare amiloid Beta-situs, fiind capabilă să scindeze APP,rezultând astfel o producție crescută de centi. Cu toate acestea, acest proces este extrem de eficient în aplicația mutantă (mutație suedeză), dar nu și în aplicația de tip sălbatic . Cu toate acestea, aceste constatări nu au fost confirmate în studiile in vivo. Dovezile experimentale demonstrează, de asemenea, că CTSD este implicată în prelucrarea ApoE și este bine stabilit că prezența izoformei ApoE4 se asociază cu un risc crescut de AD .

variantele genei CTSD ar putea împiedica funcțiile adecvate ale degradării proteolitice, crescând astfel riscul de AD. O modificare a aminoacizilor CTSD (Ala38-to-Val) crește secreția pro-CTSD și modifică maturarea intracelulară . S-a demonstrat că acest polimorfism a fost asociat cu nivelul de a și tau, chiar dacă a existat o eterogenitate semnificativă în rezultatele obținute prin diferite studii .

în mod intrigant, am constatat că CTSD este modificat oxidativ în creierul DS în comparație cu controalele sănătoase și că această modificare are ca rezultat o ușoară creștere a activității enzimei . Acest lucru este interesant deoarece neuropatologia DS are multe caracteristici comune ale AD, inclusiv depunerea plăcilor și a încurcăturilor foarte devreme în viață. În paralel, am constatat și oxidarea Vo-ATPazei (vacuolar h+-ATPaza) sugerând afectarea acidificării lizozomilor și a activității proteazei. Până în prezent, aceste date susțin permeabilizarea lizozomului indusă de stresul oxidativ, care poate duce la translocarea catepsinelor în citoplasmă și, eventual, la activarea necorespunzătoare a acesteia. Mai mult, activitatea crescută a CTSD poate fi un răspuns compensatoriu la autofagia parțial perturbată și/sau încercarea de a regla fluxul autofagic ca răspuns la maturarea autofagozomală defectuoasă, așa cum se sugerează în neuronii AD .

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.